MiRNA Bioinformatik als Werkzeug medizinischer Forschung – Etablierung eines Datenbank- und Zielvorhersagesystems zur Bearbeitung von miRNA-bezogenen Fragestellungen

Mit Beginn der Ära der Hochdurchsatz-Sequenzierung und Transkriptions-messungen ist das Angebot an genetischer Information in den letzten Jahren exponentiell gestiegen. Die Entdeckung der miRNAs als regulative Elemente mit weitreichendem Einfluss hat dabei eine Schlüsselrolle in der Erforschung von diagnostischen Möglichkeiten, pathogenetischen Prozessen und therapeutischen Konzepten vieler Krankheiten eingenommen. Mit der stetig wachsenden Informationsvielfalt steigt allerdings auch die Komplexität der Informationsverarbeitung und -aufbereitung. In der vorliegenden Arbeit wurde daher eine miRNA Datenbank konzipiert und evaluiert, die verfügbare Informationen handhabbar macht und bei der Generierung von Hypothesen hilft. Um Aussagen über die biologische Bedeutung von miRNAs treffen zu können, werden miRNA-mRNA-Interaktions-Vorhersagealgorithmen benutzt und so mögliche Ziel-mRNAs identifiziert. Aufgrund der beschriebenen Limitationen (Kapitel 2) wurde in dieser Arbeit ein Konsensusverfahren zur Ziel-Vorhersage etabliert und validiert, das das Prediction Agreement als Maß der Konfidenz einer Interaktion nutzt. Exemplarisch wurde dieses Verfahren eingesetzt, um vier miRNAs im Kontext der Apoptose-Signalkaskade zu beleuchten. Die Gene von zwei dieser vier miRNAs befinden sich in Introns proteinkodierender Gene (Host-Gene). Mithilfe der erstellten Datenbank ließen sich Charakteristika von Host-Genen extrahieren, die denen der Ziel-Gene ähneln. Die Summe der Beobachtungen erlaubt die Spekulation, dass die bislang biologisch wenig charakterisierten Host-Gene potentiell in funktionellem Zusammenhang zu den Ziel-Genen der miRNAs stehen. Am Beispiel von bei Sepsis differentiell exprimierten miRNAs konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, wie durch die Entwicklung einer bioinformatischen Datenbank schwer handhabbare Datenmengen und –strukturen genutzt werden können, um die Entwicklung klinisch relevanter Hypothesen zu leiten. Die Möglichkeiten eines solchen Systems sind allerdings nicht ausgeschöpft. Je nach Fragestellung können weitere Daten integriert (Informationen über Promotor-Bereiche, Sequenzen, Protein-Protein-Interaktionen, weitere miRNA-/mRNA-Expressionsmessungen) und direkt analysiert werden. Mit zunehmendem Fortschritt biologischer Forschung und Methodik wird auch die informationsverarbeitende Methodik einen immer größeren Stellenwert einnehmen und der Bedarf an Datenbanksystemen und Konzepten zur strukturierten Analyse und Eingrenzung der Informationsvielfalt wird stetig steigen

Silencing the host : the role of intronic microRNAs

Thesis (S.M.)--Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology, 2009.This electronic version was submitted by the student author. The certified thesis is available in the Institute Archives and Special Collections.Includes bibliographical references (p. 62-68).Fifteen years ago lin-4 was reported to be the first endogenous small non-coding, but interfering RNA structure involved in developmental timing in C. elegans. First thought not, or only rarely, to occur in mammals, microRNAs are now among the major players in up-to-date genomic research. The mature molecules are ~22 nucleotides in length and, by targeting predominantly the 3' UTR of mRNAs, lead to translational repression or degradation of the target message, hence controlling important cellular mechanisms, including division, differentiation and death. This key role makes them excellent targets for cancer research. In fact they have been shown to have a major impact on cancer development in many cases. However, miRNAs are not a homogeneous class and can be sub classified into intragenic and intergenic, depending on their genomic position. Whereas intergenic miRNAs are expected to be independent transcriptional units, intragenic miRNAs are commonly believed to be regulated through their host gene. Despite of the growing knowledge on how miRNAs integrate into cellular regulatory networks, our current knowledge about the specific role of intragenic miRNAs is rather limited. In this work we integrated current miRNA knowledge bases, ranging from miRNA sequence and genomic localization information to target prediction, with biochemical pathway information and publicly available expression data to investigate functional properties of intragenic miRNAs and their relationship to their host genes. To the best of our knowledge, we are the first to show in a large-scale analysis that intragenic miRNAs seem to act as negative feedback regulators on multiple levels. We furthermore investigated the impact of this model on the potential role of intronic miRNAs in cancer pathogenesis.by Ludwig Christian Giuseppe Hinske.S.M

Reporting guideline for the early-stage clinical evaluation of decision support systems driven by artificial intelligence: DECIDE-AI

A growing number of artificial intelligence (AI)-based clinical decision support systems are showing promising performance in preclinical, in silico evaluation, but few have yet demonstrated real benefit to patient care. Early-stage clinical evaluation is important to assess an AI system's actual clinical performance at small scale, ensure its safety, evaluate the human factors surrounding its use and pave the way to further large-scale trials. However, the reporting of these early studies remains inadequate. The present statement provides a multi-stakeholder, consensus-based reporting guideline for the Developmental and Exploratory Clinical Investigations of DEcision support systems driven by Artificial Intelligence (DECIDE-AI). We conducted a two-round, modified Delphi process to collect and analyze expert opinion on the reporting of early clinical evaluation of AI systems. Experts were recruited from 20 pre-defined stakeholder categories. The final composition and wording of the guideline was determined at a virtual consensus meeting. The checklist and the Explanation & Elaboration (E&E) sections were refined based on feedback from a qualitative evaluation process. In total, 123 experts participated in the first round of Delphi, 138 in the second round, 16 in the consensus meeting and 16 in the qualitative evaluation. The DECIDE-AI reporting guideline comprises 17 AI-specific reporting items (made of 28 subitems) and ten generic reporting items, with an E&E paragraph provided for each. Through consultation and consensus with a range of stakeholders, we developed a guideline comprising key items that should be reported in early-stage clinical studies of AI-based decision support systems in healthcare. By providing an actionable checklist of minimal reporting items, the DECIDE-AI guideline will facilitate the appraisal of these studies and replicability of their findings