Fatal enhanced respiratory syncytial virus disease in toddlers

In 1967, two toddlers immunized with a formalin-inactivated vaccine against respiratory syncytial virus (FIRSV) in the United States died from enhanced RSV disease (ERD), a severe form of illness resulting from aberrant priming of the antiviral immune response during vaccination. Up to 80% of immunized children subsequently exposed to wild-type virus were hospitalized. These events hampered RSV vaccine development for decades. Here, we provide a characterization of the clinical, immunopathological, and transcriptional signature of fatal human ERD, outlining evidence for safety evaluation of RSV vaccines and a framework for understanding disease enhancement for pathogens in general.Fil: Polack, Fernando Pedro. Vanderbilt University; Estados Unidos. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Álvarez Paggi, Damián Jorge. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Libster, Romina Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Caballero, Mauricio Tomás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Blair, Robert V.. University of Tulane; Estados UnidosFil: Hijano, Diego Raúl. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; Argentina. St. Jude Children’s Research Hospital; Estados UnidosFil: de la Iglesia Niveyro, Paola Ximena. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Menendez, Franco Daniel. National Institute ff Environmental Health Sciences; Estados UnidosFil: Gladwell, Wes. National Institute ff Environmental Health Sciences; Estados UnidosFil: Avendano, Luis M.. Universidad Nacional de Chile; ChileFil: Velozo, Luis. Universidad Nacional de Chile; ChileFil: Wanek, Alanna. University of Tulane; Estados UnidosFil: Bergel, Eduardo. Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria; ArgentinaFil: Prince, Gregory A.. Independent Researcher; Estados UnidosFil: Kleeberger, Steven R.. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Johnson, Joyce. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Pociask, Derek. University of Tulane; Estados UnidosFil: Kolls, Jay K.. University of Tulane; Estados Unido

MAcronutrients during pregnancy and life-threatening respiratory syncytial virus infections in children

Rationale: Respiratory syncytial virus (RSV) is an important cause of hospitalization and death in infants worldwide. Most RSV deaths occur in developing countries, where burden and risk factors for life-threatening illness are unclear. Objectives: We defined the burden of life-threatening (O2 saturation [O2 sat] ≤ 87%) and fatal RSV infection, and characterized risk factors for life-threatening disease in hospitalized children. Special emphasis was placed on studying the impact of dietary habits during pregnancy. We hypothesized that dietary preferences, differing from those of our remote ancestors, would negatively impact children’s pulmonary health. For instance, a diet rich in carbohydrates is a signature of recent millennia and typical of low-income populations, heavily burdened by life-threatening RSV disease. Methods: Prospective study in a catchment population of 56,560 children under 2 years of age during the RSV season in Argentina. All children with respiratory signs and O2 sat less than 93% on admission were included. Measurements and Main Results: Among 1,293 children with respiratory infections, 797(61.6%) were infected with RSV: 106 of these had life-threatening disease; 1.9 per 1,000 children (95% confidence interval [CI], 1.5–2.2/1,000) under 24 months. A total of 22 hospitalized children died (9 RSV+), 26 died at home due to acute respiratory infection (14 attributed to RSV); all were under 12 months old. The annual attributable mortality rate for RSV was 0.7 per 1,000 infants (95% CI, 0.4–1.1/1,000). Life-threatening disease was dose-dependently associated with carbohydrate ingestion during pregnancy (adjusted odds ratio from 3.29 [95% CI, 1.15–9.44] to 7.36 [95% CI, 2.41–22.5] versus the lowest quartile). Conclusions: Life-threatening and fatal RSV infections are a heavy burden on infants in the developing world. Diets rich in carbohydrates during pregnancy are associated with these severe outcomes.Fil: Ferolla, Fausto Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Hijano, Diego Raúl. Fundación para la Investigación en Infectologia Infantil; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Acosta, Patricio Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Rodríguez, Andrea. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Zonal General de Agudos Descentralizado “Evita Pueblo"; ArgentinaFil: Dueñas, Karina. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal de Agudos "Eva Perón"; ArgentinaFil: Sancilio, Andrea. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal de Agudos "Eva Perón"; ArgentinaFil: Barboza, Edgar. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Zonal General de Agudos “Dr. Narciso López"; ArgentinaFil: Caría, Adriana. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Zonal General de Agudos “Dr. Narciso López"; ArgentinaFil: Fernández Gago, Guadalupe. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital de Niños "Sor María Ludovica" de la Plata; ArgentinaFil: Egües Almeida, Rodrigo. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital de Niños "Sor María Ludovica" de la Plata; ArgentinaFil: Castro, Laura. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños Pedro Elizalde (ex Casa Cuna); ArgentinaFil: Pozzolo, Cecilia. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Zonal de Agudos "Dr. Arturo Oñativia"; ArgentinaFil: Martínez, María V.. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Zonal General de Agudos “Dr. Lucio Meléndez”; ArgentinaFil: Grimaldi Alva, Luciano. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Zonal General de Agudos “Dr. Lucio Meléndez”; ArgentinaFil: Rebec, Beatriz. Provinicia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal General de Agudos “Presidente Perón”; ArgentinaFil: Calvo, Mariel. Provinicia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal General de Agudos “Presidente Perón"; ArgentinaFil: Henrichsen, Julieta. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal General de Agudos “Dr. Pedro Fiorito”; ArgentinaFil: Nocito, Celina. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal General de Agudos “Dr. Pedro Fiorito”; ArgentinaFil: González, Mariela. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Zonal General de Agudos “Dr. Alberto Eurnekián"; ArgentinaFil: Barbero, Guillermo. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Ves Losada, Juan. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Caballero, Mauricio Tomás. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Zurankovas, Valeria. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Raggio, Mirta. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal de Agudos "Eva Perón"; ArgentinaFil: Schavlovsky, Graciela. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal de Agudos "Eva Perón"; ArgentinaFil: Kobylarz, Alicia. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Materno Infantil “Ana Goitia”; ArgentinaFil: Wimmenauer, Vera. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Bugna, Jimena. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Williams, John V.. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Sastre, Gustavo. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal de Agudos "Eva Perón"; ArgentinaFil: Flamenco, Edgardo. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Zonal de Agudos "Dr. Arturo Oñativia"; ArgentinaFil: Rodríguez Pérez, Alberto. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Zonal General de Agudos “Dr. Alberto Eurnekián"; ArgentinaFil: Ferrero, Fernando. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños Pedro Elizalde (ex Casa Cuna); ArgentinaFil: Libster, Romina Paula. Vanderbilt University; Estados Unidos. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Grijalva, Carlos G.. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Polack, Fernando Pedro. Vanderbilt University; Estados Unidos. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; Argentin

TLR4 genotype and environmental LPS mediate RSV bronchiolitis through Th2 polarization

While 30%-70% of RSV-infected infants develop bronchiolitis, 2% require hospitalization. It is not clear why disease severity differs among healthy, full-term infants; however, virus titers, inflammation, and Th2 bias are proposed explanations. While TLR4 is associated with these disease phenotypes, the role of this receptor in respiratory syncytial virus (RSV) pathogenesis is controversial. Here, we evaluated the interaction between TLR4 and environmental factors in RSV disease and defined the immune mediators associated with severe illness. Two independent populations of infants with RSV bronchiolitis revealed that the severity of RSV infection is determined by the TLR4 genotype of the individual and by environmental exposure to LPS. RSV-infected infants with severe disease exhibited a high GATA3/T-bet ratio, which manifested as a high IL-4/IFN-γ ratio in respiratory secretions. The IL-4/IFN-γ ratio present in infants with severe RSV is indicative of Th2 polarization. Murine models of RSV infection confirmed that LPS exposure, Tlr4 genotype, and Th2 polarization influence disease phenotypes. Together, the results of this study identify environmental and genetic factors that influence RSV pathogenesis and reveal that a high IL-4/IFN-γ ratio is associated with severe disease. Moreover, these molecules should be explored as potential targets for therapeutic intervention.Fil: Caballero, Mauricio Tomás. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Serra, M. Elina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Acosta, Patricio Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Marzec, Jacqui. Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria; ArgentinaFil: Gibbons, Luz. Institute For Clinical Effectiveness And Health Policy, Ciudad Autonoma de Buenos Aires; ArgentinaFil: Salim, Maximiliano. Hospital Evita Pueblo; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Rodriguez, Andrea. Hospital Mi Pueblo; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Reynaldi, Andrea. Unidad Asistencial "Dr. César Milstein"; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Garcia, Alejandro. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; Argentina. Unidad Asistencial "Dr. César Milstein"; ArgentinaFil: Bado, Daniela. Unidad Asistencial "Dr. César Milstein"; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Buchholz, Ursula J.. National Institute Of Allergy And Infectious Diseases; Estados UnidosFil: Hijano, Diego Raúl. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; Argentina. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Coviello, Silvina Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Newcomb, Dawn. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Bellabarba, Miguel. Unidad Asistencial "Dr. César Milstein"; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Ferolla, Fausto Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Libster, Romina Paula. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Berenstein, Ada. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Siniawaski, Susana. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Blumetti, Valeria. Swiss Medical Center; ArgentinaFil: Echavarría, Marcela Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Centro de Educación Medica E Invest.clinicas; ArgentinaFil: Pinto, Leonardo. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; Argentina. Pontificia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Lawrence, Andrea. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Ossorio, Maria Fabiana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños Pedro Elizalde (ex Casa Cuna); ArgentinaFil: Grosman, Arnoldo. Hospital Espanol; ArgentinaFil: Mateu, Cecilia Gabriela. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Bayle, Carola. Hospital Nacional Professor Dr. Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Dericco, Alejandra. Hospital Nacional Professor Dr. Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Pellegrini, Mariana. Hospital Nacional Professor Dr. Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Igarza, Ignacio. Hospital Nacional Professor Dr. Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Repetto, Horacio A.. Hospital Nacional Professor Dr. Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Grimaldi, Luciano Alva. Hospital Zonal General de Agudos Lucio Meléndez; ArgentinaFil: Gudapati, Prathyusha. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Polack, Norberto R.. Unidad Asistencial "Dr. César Milstein"; Argentina. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; ArgentinaFil: Althabe, Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria; ArgentinaFil: Shi, Min. National Institute of Environmental Health Sciences ; Estados UnidosFil: Ferrero, Fernando Claudio. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños Pedro Elizalde (ex Casa Cuna); ArgentinaFil: Bergel, Eduardo. Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria; ArgentinaFil: Stein, Renato T.. Pontificia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Peebles, R. Stokes. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Boothby, Mark. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Kleeberger, Steven R.. National Institute Of Environmental Health Sciences; Estados UnidosFil: Polack, Fernando Pedro. Fundación para la Investigación en Infectología Infantil; Argentina. Vanderbilt University; Estados Unido