Mesterséges beta-aminosav tartalmú önszerveződő polimerek térszerkezetének és stabilitásának vizsgálata = Study os space structure and stability of unnatural beta-amino acid containing foldamers

A projektben választ kaptunk a beta-peptidek másodlagos szerkezeteinek sztereokémiai szabályzásával, konformációs polimorfizmusával és a kontrolált önrendeződésével kapcsolatos legfontosabb kérdésekre. Megvalósítottuk a beta-peptid másodlagos szerkezetek gerinckonfigurációval történő szabályzását. Kimutattuk, hogy a csakúgy mint az alfa-peptidek, a beta-peptid hélixek is képesek a konformációs polimorfizmusra, ami igazolta valódi önrendeződési folyamatot a hélixképződéssel kapcsolatosan. Tervezett másodlagos szerkezetű beta-peptid oligomereket fehasználva nanostrukturált részecskéket (vezikulák és fibrillumok) hoztunk létre, melyeket harmadlagos szerkezeti elemek építenek fel (hélix-köteg, redőzött szendvics). A megfigyelések hozzájárulhatnak a beta-peptid alapvázzal rendelkező bioaktív molekulák tervezéséhez és bio-nanotechnológiai alkalmazások is elképzelhetők. | The project has shed light over the most important questions related to the stereochemical control of the secondary structure formation, the conformational polimorphism and controlled self-association of beta-peptides. The control of the secondary structure formation has been achieved by tuning beta-peptide backbone configuration. It has been shown, that similarly to the alpha-peptides, the conformational polimorhism is an inherent property of the beta-peptides, which proves the true self-organization in connection with helix formation. By using designed beta-peptide secondary structure units, nanostructured particles have been constructed (vesicles, fibrils), which are organized by the forces of the tertiary structure motifs (helix-bundle, pleated sheet sandwich). The observations may contribute to the design of bioactive substances having beta-peptide skeleton and their application in bio-nanotechnology is also possible

Béta-aminosavaktól a biomimetikus foldamerekig és bioaktív építőelemekig = From the Beta-Amino Acid Toolkit to Biomimicking Foldamers and Bioactive Building Blocks

A foldamerek gyógyszerkémiájának területén a következő fontosabb eredményeket értük el. 1. Összefüggést állapítottunk meg a peptidomimetikus szekvenciák sztereokémiai mintázata és az indukált másodlagos szerkezet között. Kimutattuk, hogy a homokiralitás nem szükséges feltétele az önrendeződésnek. Meghatároztuk a hélixek kialakításának általános feltételeit és egy sztereokémiai mintázati módszert javasoltunk a hélixek de novo tervezéséhez. 2. Elsőként mutattuk meg, hogy a ?-peptid foldamerek önasszociációja nanostrukturált rendszerek (fibrillumok és vezikulák) kialakulásához vezethet másodlagos szerkezettől függő módon. 3. Új módszert javasoltunk egy ?-hélix mimetikum ?-peptid kialakítására monoterpén-vázas ?-aminosavak alkalmazásával. 4. Egy általános, oldalláncoktól független módszert vezettünk be a foldamerek másodlagos szerkezetének vizes közegben történő stabilizálására. 5. Monoterpén-vázas ?-aminosav származékokat állítottunk elő régio- és sztereoszeketíven. A vegyületek igéretesek farmakológiai szempontból. 6. Monoterpén-vázas királis aminodiolokat szintetizáltunk, és a vegyületeket spirooxazolin és spirooxazolidin enantiomerek régioszelektív gyűrűzárással történő szintézisében alkalmaztuk. 7. Feszített oldalláncú ?-aminosav enantiomereket állítottunk elő régio- és sztereoszelektíven. Ezeket konformációsan gátolt triciklusos ?-laktám enantiomerek szintézisében használtuk fel, amelyet négycentrumos három-komponensű Ugi-reakcióval valósítottunk meg. | In the field of pharmaceutical chemistry of foldamers, the contributions achieved are as follows. 1. Relationship between the stereochemical pattern of the peptidomimetic sequences and the foldamer secondary structures was established. We showed that homochirality is not a necessary condition for the self-organization. The general requirements of helix formation have been determined and a stereochemical patterning method has been proposed for the de novo helix design. 2. It has been shown for the first time, that the self-assembly of ?-peptide foldamers can lead to nanostructured systems (fibrils and vesicles) in a secondary structure-dependent way. 3. A method has been proposed to induce the formation of an ?-helix mimetic ?-peptide by using monoterpene-based ?-amino acids. 4. A general side-chain independent method was devised to stabilize the foldameric secondary structures in aqueous medium. 5. Regio- and stereoselective synthesis of the enantiomers of monoterpene-based ?-amino acid derivatives having promising pharmacological applications. 6. Synthesis of monoterpene-based chiral aminodiols and their application in synthesis of enantiomeric spirooxazolines and spirooxazolidines by the regioselective ring closure. 7. Regio- and stereoselective synthesis of constrained enantiomeric ?-amino acid derivatives and their application in synthesis of conformationally constrained tricyclic ?-lactam enantiomers via Ugi four-centre three-component reactions

Sculpting the beta-peptide foldamer H12 helix via a designed side-chain shape

The long-range side-chain repulsion between the (1R, 2R, 3R, 5R)-2- amino-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]-heptane-3-carboxylic acid (trans-ABHC) residues stabilize the H12 helix in beta-peptide oligomers

Structural Adaptation of the Single-Stranded DNA-Binding Protein C-Terminal to DNA Metabolizing Partners Guides Inhibitor Design

Single-stranded DNA-binding protein (SSB) is a bacterial interaction hub and an appealing target for antimicrobial therapy. Understanding the structural adaptation of the disordered SSB C-terminus (SSB-Ct) to DNA metabolizing enzymes (e.g., ExoI and RecO) is essential for designing high-affinity SSB mimetic inhibitors. Molecular dynamics simulations revealed the transient interactions of SSB-Ct with two hot spots on ExoI and RecO. The residual flexibility of the peptide–protein complexes allows adaptive molecular recognition. Scanning with non-canonical amino acids revealed that modifications at both termini of SSB-Ct could increase the affinity, supporting the two-hot-spot binding model. Combining unnatural amino acid substitutions on both segments of the peptide resulted in enthalpy-enhanced affinity, accompanied by enthalpy–entropy compensation, as determined by isothermal calorimetry. NMR data and molecular modeling confirmed the reduced flexibility of the improved affinity complexes. Our results highlight that the SSB-Ct mimetics bind to the DNA metabolizing targets through the hot spots, interacting with both of segments of the ligands