Alteraciones en la expresión de genes en cáncer de próstata

El cáncer de próstata es una enfermedad compleja que supone la neoplasia más frecuente en hombres. Existen tratamientos que tienen como finalidad la inactivación de la ruta de señalización iniciada por el receptor de andrógenos (del que depende el normal funcionamiento y proliferación del tejido prostático normal y tumoral) que tienen una alta tasa de respuesta en pacientes. Desafortunadamente, para esta terapia de deprivación de andrógenos (ADT), el tumor acaba desarrollando una resistencia, ya sea mutando el receptor de andrógenos (para mantenerlo activo incluso en ausencia de andrógenos) o alterando otras partes de la ruta para poder sobrevivir. Identificar los cambios de expresión en los genes que se producen conforme el tejido prostático normal evoluciona en tumoral, y éste evoluciona en metástasis nos permitiría identificar las rutas que se ven alteradas en cada etapa, lo que podría permitir desarrollar terapias dirigidas a revertir estas alteraciones. El objetivo de este trabajo es, mediante el uso de datos públicos de expresión en diversos tejidos prostáticos determinar los cambios sufridos en las diversas etapas de la progresión de la enfermedad. También identificar las rutas biológicas alteradas e identificar las posibles causas (metilaciones aberrantes o variaciones en el número de copia). Como principales alteraciones se han visto desregulaciones de rutas relacionadas con el control de la transcripción y de la formación/control de uniones intercelulares.El càncer de pròstata és una malaltia complexa que suposa la neoplàsia més freqüent en homes. Existeixen tractaments que tenen com a finalitat la inactivació de la ruta de senyalització iniciada pel receptor d'andrògens (del que depèn el normal funcionament i proliferació del teixit prostàtic normal i tumoral) que tenen una alta taxa de resposta en pacients. Desafortunadament, per a aquesta teràpia de deprivació d'andrògens (ADT), el tumor acaba desenvolupant una resistència, ja sigui mutant el receptor d'andrògens (per mantenir-ho actiu fins i tot en absència d'andrògens) o alterant altres parts de la ruta per poder sobreviure. Identificar els canvis d'expressió en els gens que es produeixen conforme el teixit prostàtic normal evoluciona en tumoral, i aquest evoluciona en metàstasi ens permetria identificar les rutes que es veuen alterades en cada etapa, la qual cosa podria permetre desenvolupar teràpies dirigides a revertir aquestes alteracions. L'objectiu d'aquest treball és, mitjançant l'ús de dades públiques d'expressió en diversos teixits prostàtics determinar els canvis soferts en les diverses etapes de la progressió de la malaltia. També identificar les rutes biològiques alterades i identificar les possibles causes (metilacions aberrants o variacions en el nombre de còpia). Com a principals alteracions s'han vist desregulacions de rutes relacionades amb el control de la transcripció i de la formació/control d'unions intercelulars.Prostate cancer is a complex disease that represents the most frequent neoplasia in men. There are treatments that seek to inhibit the signaling pathway initiated by the androgen receptor (upon which normal and tumoral prostate cells rely to proliferate) that have a very high response in patients. Unfortunately, for this androgen-deprivation therapy (ADT), the tumor develops a resistance, either by mutating the androgen receptor (to keep it active even in the absence of androgen) or by mutating other parts of the pathway in order to survive. Identifying the changes in gene expression that takes places as the normal prostate tissue evolves into a primary tumor and finally generates a metastasis is crucial for identifying the pathways that become altered during these changes. Potentially leading to the development of therapies aimed at undoing these changes. The objective of this work is, through the use of public data, to determine the expression changes in the different stages and trying to identify the leading causes of this changes (abnormal methylation status, copy-number variations¿) The main alterations observed are related to desregulations of pathways involved in control of transcription and formation of cell-to-cell interactions

Exploring the link between MORF4L1 and risk of breast cancer

Introduction: Proteins encoded by Fanconi anemia (FA) and/or breast cancer (BrCa) susceptibility genes cooperate in a common DNA damage repair signaling pathway. To gain deeper insight into this pathway and its influence on cancer risk, we searched for novel components through protein physical interaction screens. Methods: Protein physical interactions were screened using the yeast two-hybrid system. Co-affinity purifications and endogenous co-immunoprecipitation assays were performed to corroborate interactions. Biochemical and functional assays in human, mouse and Caenorhabditis elegans models were carried out to characterize pathway components. Thirteen FANCD2-monoubiquitinylation-positive FA cell lines excluded for genetic defects in the downstream pathway components and 300 familial BrCa patients negative for BRCA1/2 mutations were analyzed for genetic mutations. Common genetic variants were genotyped in 9,573 BRCA1/2 mutation carriers for associations with BrCa risk. Results: A previously identified co-purifying protein with PALB2 was identified, MRG15 (MORF4L1 gene). Results in human, mouse and C. elegans models delineate molecular and functional relationships with BRCA2, PALB2, RAD51 and RPA1 that suggest a role for MRG15 in the repair of DNA double-strand breaks. Mrg15-deficient murine embryonic fibroblasts showed moderate sensitivity to γ-irradiation relative to controls and reduced formation of Rad51 nuclear foci. Examination of mutants of MRG15 and BRCA2 C. elegans orthologs revealed phenocopy by accumulation of RPA-1 (human RPA1) nuclear foci and aberrant chromosomal compactions in meiotic cells. However, no alterations or mutations were identified for MRG15/MORF4L1 in unclassified FA patients and BrCa familial cases. Finally, no significant associations between common MORF4L1 variants and BrCa risk for BRCA1 or BRCA2 mutation carriers were identified: rs7164529, Ptrend = 0.45 and 0.05, P2df = 0.51 and 0.14, respectively; and rs10519219, Ptrend = 0.92 and 0.72, P2df = 0.76 and 0.07, respectively. Conclusions: While the present study expands on the role of MRG15 in the control of genomic stability, weak associations cannot be ruled out for potential low-penetrance variants at MORF4L1 and BrCa risk among BRCA2 mutation carriers