Nové modifikované leucinové a fenylalaninové dipeptidy modulují životaschopnost a připojení rakovinných buněk

Here, we describe the synthesis and biological characterization of 32 novel phenylalanine and leucine dipeptides modified on both the N and C termini by salicylic acid and aromatic or alicyclic amines, respectively. All compounds displayed anti proliferative activity in the tested cancer cell lines and eight of the compounds exhibited single digit micromolar GI(50) values. Treated cells rapidly detached from surface of tissue culture dishes and we found that focal adhesion kinase (FAK), p130CAS and paxillin, which are important regulators of cell adhesion, were dephosphorylated at Y397, Y410 and Y118, respectively. The most potent compound reduced proliferation in the HCT-116 cell line in a dose-dependent manner, as shown by a decrease in 5-bromo-2'-deoxyuridine incorporation into DNA. Furthermore, this compound increased the levels of several apoptotic markers, including activated caspases, and increased site-specific poly-(ADP-ribose)polymerase (PARP) cleavage.Zde popisujeme syntézu a biologickou charakterizaci 32 nových fenylalaninových a leucinových dipeptidů modifikovaných jak na N, tak na C koncích kyselinou salicylovou a aromatickými nebo alicyklickými aminy. Všechny sloučeniny vykazovaly antiproliferační aktivitu v testovaných rakovinných buněčných liniích a osm sloučenin vykazovalo jednociferné mikromolární hodnoty GI (50). Ošetřené buňky se rychle oddělily od povrchu misek pro tkáňové kultury a zjistili jsme, že kináza fokální adheze (FAK), p130CAS a paxillin, které jsou důležitými regulátory buněčné adheze, byly defosforylovány na Y397, Y410 a Y118. Nejúčinnější sloučenina snížila proliferaci v buněčné linii HCT-116 způsobem závislým na dávce, jak ukazuje snížení inkorporace 5-brom-2'-deoxyuridinu do DNA. Kromě toho tato sloučenina zvýšila hladiny několika apoptotických markerů, včetně aktivovaných kaspáz, a zvýšila místně specifické štěpení poly- (ADP-ribóza) polymerázy (PARP)