IL-1α and TNF-α Down-Regulate CRH Receptor-2 mRNA Expression in the Mouse Heart

Two receptors (CRH receptor type 1 and CRH receptor type 2) have been identified for the stress-induced neuropeptide, CRH and related peptides, urocortin, and urocortin II. We previously found marked down-regulation of cardiac CRH receptor type 2 expression following administration of bacterial endotoxin, lipopolysaccharide, a model of systemic immune activation, and inflammation. We postulated that inflammatory cytokines may regulate CRH receptor type 2. We show that systemic IL-1α administration significantly down-regulates CRH receptor type 2 mRNA in mouse heart. In addition, TNFα treatment also reduces CRH receptor type 2 mRNA expression, although the effect was not as marked as with IL-1α. However, CRH receptor type 2 mRNA expression is not altered in adult mouse ventricular cardiomyocytes stimulated in vitro with TNFα or IL-1α. Thus, cytokine regulation may be indirect. Exogenous administration of corticosterone in vivo or acute restraint stress also reduces cardiac CRH receptor type 2 mRNA expression, but like cytokines, in vitro corticosterone treatment does not modulate expression in cardiomyocytes. Interestingly, treatment with urocortin significantly decreases CRH receptor type 2 mRNA in cultured cardiomyocytes. We speculate that in vivo, inflammatory mediators such as lipopolysaccharide and/or cytokines may increase urocortin, which in turn down-regulates CRH receptor type 2 expression in the heart. Because CRH and urocortin increase cardiac contractility and coronary blood flow, impaired CRH receptor type 2 function during systemic inflammation may ultimately diminish the adaptive cardiac response to adverse conditions

TLR2 and TLR4 serve distinct roles in the host immune response against Mycobacterium bovis BCG

Los receptores tipo Toll (TLR) median la activación celular por parte de los microbios y los productos microbianos. Para estudiar el papel de los TLR en el desarrollo de las respuestas inmunitarias del huésped contra las micobacterias, se infectaron ratones de tipo salvaje y deficientes en TLR2 o TLR4 con el bacilo no patógeno Mycobacterium bovis Calmette-Guerin (BCG). Dos semanas después de la exposición intraperitoneal con BCG, había pocos bacilos presentes en los pulmones de los ratones de tipo salvaje y TLR4(-/-), mientras que las cargas bacterianas eran diez veces mayores en los pulmones de los ratones TLR2(-/-) infectados. El desafío con BCG in vitro indujo fuertemente la secreción de citoquinas proinflamatorias por parte de los macrófagos de los ratones de tipo salvaje y TLR4 (-/-), pero no por los macrófagos TLR2 (-/-). Por el contrario, el transporte intracelular, el crecimiento bacteriano intracelular y la supresión del crecimiento bacteriano intracelular in vitro por interferón-gamma (IFN-gamma) fueron similares en los macrófagos de las tres cepas de ratón, lo que sugiere que el crecimiento de BCG en los pulmones de los ratones TLR2 (-/-) fue consecuencia de una inmunidad adaptativa defectuosa. La estimulación antigénica de los esplenocitos de ratones infectados de tipo salvaje y TLR4(-/-) indujo la proliferación de células T in vitro, mientras que las células T de ratones TLR2(-/-) no lograron proliferar. Inesperadamente, las células T CD4(+) activadas de ambas cepas de ratón deficientes en TLR secretaron poco IFN-gamma in vitro en comparación con las células T de los ratones control. El papel de TLR4 en el control del crecimiento bacteriano y la producción de IFN-gamma in vivo se observó solo cuando los ratones estaban infectados con un mayor número de BCG. Por lo tanto, TLR2 y TLR4 parecen regular distintos aspectos de la respuesta inmune del huésped contra BCG.Depto. de Biología CelularFac. de MedicinaTRUEpu