Bulimia Nervosa und Binge Eating Disorder unter extrem adipösen Jugendlichen, und Prädiktoren des Langzeiterfolgs einer konventionellen stationären Langzeittherapie von extremer Adipositas im Jugendalter

Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 5 1.1 Beschreibung des Krankheitsbildes 7 1.1.1 Was ist eine Essstörung ? 7 1.1.2 Historische Gesichtspunkte 9 1.1.3 Klinisches Bild 10 1.1.3.1 Essattacken (Binge Eating) 10 1.1.3.2 Gegensteuernde Maßnahmen 13 1.1.3.3 Weitere medizinische Aspekte/Komplikationen 15 1.1.4 Klassifikation und Diagnose 18 1.1.4.1 Diagnosekriterien für Bulimia Nervosa und Binge Eating Disorder 18 1.1.4.2 Atypische Essstörungen 19 1.1.4.3 Diagnostische Methoden 20 1.1.5 Epidemiologie 22 1.1.5.1 Bulimia nervosa 22 1.1.5.2 Binge Eating Disorder bei Erwachsenen 23 1.1.5.3 Binge Eating Disorder / Essattacken bei Kindern und Jugendlichen 24 1.1.6 Psychopathologische Komorbidität von Bulimia nervosa und Binge Eating Disorder 26 1.1.7 Theorien zur Ätiologie 28 1.1.7.1 Biologische Aspekte 29 1.1.7.2 Psychologische und soziokulturelle Aspekte 31 1.1.8 Therapie 33 1.1.8.1 Psychotherapie 33 1.1.8.2 Medikamente und Kombinationstherapie 37 1.1.9 Prognose 41 1.2 Definition der Adipositas 43 2 Stand der Forschung 45 2.1 Teil I: Bulimia nervosa und Binge Eating Disorder unter extrem adipösen Jugendlichen 45 2.2 Teil II: Prädiktoren des Langzeiterfolgs einer konventionellen stationären Langzeittherapie von schwerer Adipositas im Jugendalter 46 3 Fragestellung und Hypothesen der Untersuchung 49 4 Methodik und Durchführung 50 4.1 Somatische und psychometrische Untersuchungen 50 4.1.1 Beschreibung der Essstörungsdiagnostik 52 4.1.2 Beschreibung der Fragebögen und des Intelligenztestes 53 4.2 Beschreibung der Stichproben 54 4.2.1 Beschreibung der Gesamtstichprobe 54 4.2.2 Zusammensetzung der mit SIAB-P untersuchten Teilnehmergruppe 56 4.2.3 Beschreibung der Katamnese-Teilnehmergruppe 57 4.3 Durchführung der Untersuchung 58 4.3.1 Das Rehabilitationszentrum 58 4.3.2 Die Rekrutierung 60 4.3.3 Bearbeitung der Daten 60 4.4 Statistische Analyse 62 5 Ergebnisse 64 5.1 Teil I: Auswertung der Essstörungsdiagnostik 64 5.1.1 Prävalenz und Schweregrad von Essattacken und des Gefühls von Kontrollverlust 64 5.1.2 Gegensteuernde Maßnahmen 65 5.1.3 Bulimia nervosa und Binge Eating Disorder 67 5.1.4 Beschreibung der Graphiken 68 5.1.5 Woran scheiterte die Vergabe einer Binge Eating Disorder-Diagnose, wenn nur ein DSM-IV-Forschungskriterium fehlte ? 69 5.2 Teil II: Prädiktoren des Therapieerfolgs nach Adipositas-Langzeitrehabilitation 74 5.2.1 Gewichtsreduzierung bei Therapieende T1 74 5.2.2 Katamnesegewicht 74 5.2.3 Auswertung der Aufnahmeuntersuchungen zu Depression und Intelligenz 75 5.2.3.1 Depressionsinventar für Kinder und Jugendliche (DIKJ) 75 5.2.3.2 BeckŽs Depressionsinventar (BDI) 76 5.2.3.3 Grundintelligenztest Skala 2 (CFT 20) 76 5.2.4 Statistische Analyse 77 6 Diskussion 85 6.1 Teil I: Auswertung der Essstörungsdiagnostik 85 6.1.1 Prävalenz und Schweregrad von Essattacken und des Gefühls von Kontrollverlust 85 6.1.2 Gegensteuernde Maßnahmen und Nicht Näher Bezeichnete Essstörungen 87 6.1.3 Bulimia Nervosa und Binge Eating Disorder 88 6.1.4 Woran scheiterte die Vergabe einer Binge Eating Disorder-Diagnose, wenn nur ein DSM-IV-Forschungskriterium fehlte ? 90 6.2 Teil II: Prädiktoren des Therapieerfolgs nach Adipositas-Langzeitrehabilitation 91 7 Zusammenfassung 94 8 Literaturverzeichnis 96 Anhang 11

Feinkartierung einer Kopplungsregion auf Chromosom 10p für frühmanifeste Adipositas mittels sieben Mikrosatellitenmarkern an 123 Familien bestehend aus mindestens zwei adipösen Geschwistern und ihren Eltern.

Im Rahmen der Suche nach genetischen Ursachen des komplexen Phänotyps Adipositas wurde von einer französischen Arbeitsgruppe eine Kopplungsregion für extreme Adipositas auf Chromosom 10p12 identifiziert (Hager et al. 1998). Dieser Befund konnte kurz darauf bestätigt werden (Hinney et al. 2000). Ziel dieser Arbeit war die initiale Feinkartierung der Region. Dazu wurden sieben Mikrosatelliten-Marker verwandt, die einen Bereich von etwa 5 cM überspannen (LDB (Collins et al. 1996)). Die Genotypisierungen wurden an einem gegenüber den Voruntersuchungen (Hinney et al. 2000) erweiterten Patientenkollektiv vorgenommen. Die vorliegende Studie konzentrierte sich auf die frühmanifeste Adipositas. An der Studie nahmen 123 Familien bestehend aus mindestens zwei adipösen Geschwistern und ihren Eltern (insgesamt 509 Personen) teil. Alle extrem konkordanten Geschwister (n=263) hatten einen BMI über der 90. Perzentile. Der BMI von 128 Kindern und Jugendlichen (48.67%) lag über dem 99. BMI-Perzentil (Coners et al. 1996; Hebebrand et al. 1996). In allen Familien wurden beide Elternteile genotypisiert. Es wurden die Marker D10S1639, D10S1732, D10S1426, D10S208, D10S183, D10S1654 und D10S1768 verwendet, um eine Feinkartierung mittels Identical By Descent-Kopplungsanalysen sowie Prüfung auf Transmissionsungleichgewicht vorzunehmen (Spielman et al. 1993). Two-Point- und Multi-Point-Analysen mittels maximaler binomialer Wahrscheinlichkeit (Maximum Likelihood Binomial, MLB) wurden durchgeführt (Ziegler 1999). Zur Durchführung des Transmissions-Disequilibriums- Test wurden aus den Quartetten 263 Trios aus 123 unabhängigen Familien bestehend aus adipösen Kindern (geschlechts- und altersspezifische BMI-Perzentile >= 90) und ihren beiden Eltern gebildet. Der Kopplungsbefund von Hager (Hager et al. 1998) und Hinney (Hinney et al. 2000) konnte bestätigt werden, die Genregion im Rahmen der Feinkartierung mit den vorliegenden Daten jedoch nicht weiter eingegrenzt werden. Der maximale MLB von 1,26 wurde bei dem am weitesten distal gelegenen Marker D10S1639 erreicht. TDT-Tests für alle untersuchten Markern waren sowohl für Allele als auch Haplotypen nach Korrektur für multiples Testen negativ

Hauptgeneffekt auf die Entstehung exzremer Adipositas bei Kindern und Jugendlichen durch funktionell relevante Mutationen des Melanocortin 4 Rezeptor-Gens

Adipositas stellt in unserer Gesellschaft zunehmend nicht nur ein Problem für die Gesundheit und Lebensqualität des Betroffenen, sondern auch eine sozioökonomische Belastung für die Gemeinschaft dar. Zahlreiche Studien in den letzten Jahren unterstreichen dabei neben Umwelteinflüssen die Wichtigkeit genetischer Faktoren bei der Entstehung der Adipositas. Bei Familienstudien, Mausmodellen und epidemiologischen Untersuchungen erwies sich der Melanocortin 4 Rezeptor als ein wichtiges Kandidatengen, und in Folgestudien wurden zahlreiche adipöse Träger von Mutationen und Polymorphismen in diesem Gen beschrieben. In dieser Arbeit wurde die Rolle der MC4R Mutationen bei der Entstehung der Adipositas und deren Vererbungsmechanismen präzisiert. Dazu wurden 520 extrem adipöse Kinder und Jugendliche sowie deren Eltern mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion, der Einzelstrang- Koformationsanalyse und der Sequenzierung systematisch auf Veränderungen in der gesamten kodierenden Nukleotidsequenz des MC4R durchgeführt. Es wurden insgesamt 14 elterliche Mutationsträger und 11 Indexpatienten mit Mutation detektiert, wobei drei Indexprobanden und zwei Elternteile zwei Mutationen gleichzeitig aufwiesen. Unter den Mutationen fanden sich acht bis zu dem Entstehungszeitpunkt der Arbeit noch nicht beschriebene Mutationen (GA Del Codon 250, T Del Codon 320, Ser-94-Arg, Val-95-Ile, Ile-121-Thr, Ser-127-Leu, Ala-244-Glu und Ile-317-Thr). Die Transmission mutierter elterlicher Allele auf die Nachkommen konnte somit bestimmt und mit Hilfe des Transmissions Disequilibrium Tests bewertet werden. Dabei ergab sich, dass die 14 elterlichen Träger einer funktionell relevanten Mutation in 85,7 % das entsprechende Allel auf die Nachkommen transmittierten. Es zeigte sich auch, dass die elterlichen Mutationsträger einen höheren BMI als die übrigen untersuchten Eltern aufwiesen. Weiterhin war auffällig, dass von den detektierten 35 elterlichen Trägern des Val-103-Ile Polymorphismus das entsprechende Allel nur in acht Fällen auf den Indexprobanden transmittiert wurde. Dies deutet auf einen protektiven Effekt dieses Polymorphismus auf die Entstehung von Adipositas hin. Insgesamt sprechen die signifikant höhere Frequenz von funktionell relevanten Mutationen bei Adipösen im Vergleich zu nicht adipösen Kontrollen und die signifikanten TDT Ergebnisse für einen Hauptgeneffekt der MC4R Mutationen auf die Entstehung der Adipositas

Molekulargenetische Mutationsanalyse im Promoterbereich des obese-Gens bei Patientinnen mit Anorexia nervosa

Anorexia nervosa (AN) ist eine Krankheit, die durch eine gestörte Körperwahrnehmung, krankhafte Angst vor dem Dickwerden, die Weigerung, ein weitgehend normales Körpergewicht aufrechtzuerhalten, und - bei Frauen - Amenorrhö gekennzeichnet ist. Begleitet wird die ausgeprägte Gewichtsreduktion durch zahlreiche neuroendokrine und metabolische Veränderungen. Etwa 95% der Betroffenen mit dieser Störung sind weiblichen Geschlechts. Die AN beginnt meist in der Adoleszenz, gelegentlich früher und in seltenen Fällen erst im Erwachsenenalter. Es wurden Mortalitätsraten zwischen 10 und 20% berichtet. Die Lebenszeitprävalenz beträgt bei Frauen ca. 0,5-1%. Die Ätiologie der AN ist unbekannt, doch scheinen soziale Faktoren eine Rolle zu spielen. Die Menschen in Zivilisationen sind von dem Wunsch durchdrungen, dünn zu sein, und Korpulenz wird als unattraktiv, ungesund und nicht erstrebenswert betrachtet. Etwa 80 bis 90% der Kinder in der Vorpubertät sind sich dieser Einstellung bewusst, und über 50% der Mädchen in der Vorpubertät machen eine Diät oder ergreifen Maßnahmen zur Gewichtskontrolle. Da jedoch nur ein geringer Prozentsatz eine Anorexia nervosa entwickelt, müssen noch andere Faktoren eine Rolle spielen. Zwillings-, Adoptions- und Familienstudien gaben erste Hinweise dafür, dass neben Umwelteinflüssen genetische Faktoren eine entscheidende Rolle in der Gewichtsregulation spielen. Die Regulation des Körpergewichtes ist ein komplexer Vorgang, der durch viele verschiedene periphere und zentrale Prozesse gesteuert wird. Zunehmende Erkenntnisse über die physiologischen Abläufe der Steuerung und Entwicklung des Körpergewichtes können Einblicke in die Pathologie der Gewichtsregulation eröffnen. Gegenstand dieser Arbeit ist es, den komplexen Phänotyp der Anorexia nervosa aus dem Blickwinkel einer gestörten Gewichtsregulation zu betrachten. Die Modellvorstellung zur Gewichtsregulation haben sich gerade in jüngster Vergangenheit durch die Klonierung relevanter Gene fortentwickelt. Aus verschiedenen Tiermodellen monogen bedingter Adipositasformen ergaben sich Kandidatengene für die Gewichtsregulation des Menschen. Die Identifizierung und Klonierung des obese-Gens (Leptingen), eines dieser Kandidatengene, seines Produktes Leptin sowie dessen Rezeptoren erbrachten neue Erkenntnisse über die Gewichtsregulation. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Promoterbereich des Leptingens untersucht, der für die Regulation der Genexpression zuständig ist, da Allelvariationen im Promoter zu einer unterschiedlichen Transkriptionsrate führen könnten. Das zur Verfügung stehende Kollektiv setzte sich aus an Anorexia nervosa leidenden Patientinnen und untergewichtigen Kontrollprobanden zusammen. Bei diesen Probanden wurden zwei Polymorphismen im Promoter des Leptingens untersucht. Um eine mögliche Assoziation der Polymorphismen zum Phänotyp der Anorexia nervosa feststellen zu können, wurden die Allelverteilungen der Patientinnen mit AN mit der der Probanden verglichen (Fall-Kontrollstudie). Da Stratifikationsprobleme hierbei nicht auszuschließen sind, wurde für beide Polymorphismen zusätzlich ein ?Transmission disequilibrium test? (TDT) durchgeführt. Der Vergleich der Allelverteilungen bei Patientinnen mit Anorexia nervosa und untergewichtigen Probanden zeigte für beide Polymorphismen keine signifikanten Unterschiede. Ebenso ergab der TDT in beiden Fällen kein Transmissionsungleichgewicht, so dass in der vorliegenden Arbeit keine Assoziation von Allelen zweier Polymorphismen im Promoterbereich des Leptingens zum Phänotyp der Anorexia nervosa gefunden werden konnte. Die hier untersuchten Polymorphismen des Leptin-Promoters kommen somit nicht als ursächlicher Faktor für die Entwicklung einer Anorexia nervosa in Frage. Durch die Forschungen der letzten Jahre konnten viele Einblicke in die genetischen Grundlagen gewonnen werden, denen die Gewichtsregulation unterliegt. Die Komplexität des Regelkreises der Gewichtsregulation macht ein multifaktorielles polygenes Zusammenspiel wahrscheinlich, aus dem der Phänotyp des individuellen Körpergewichts resultiert. Die Ursache für Abweichungen vom Normalgewicht wie z. B. bei der Anorexia nervosa kann daher in Umweltfaktoren, verschiedenen Genveränderungen oder aber in der Kombination aus beiden liegen. In der vorgelegten Arbeit wurde der Bogen von klinischen Aspekten bis zur Molekulargenetik gespannt. Die Verknüpfung von klinischen Fragestellungen mit biochemischen und molekulargenetischen Untersuchungsansätzen ist eine wichtige Voraussetzung für die weitere Forschung zum Verständnis von Essstörungen. So ist es zu wünschen, dass auch weiterhin molekulargenetische Studien durch ihre Ergebnisse das Verständnis für die Krankheitsgruppe der Essstörungen erweitern. So könnten in Zukunft neue klinische Therapiekonzepte entwickelt werden

Einflüsse des Fettanteils in der Nahrung auf die Entstehung von Übergewicht bei Kindern und Jugendlichen - ein zwei Jahres Follow-up

Zur weiteren Abklärung der Rolle von Nahrungsfetten auf die Entstehung von Übergewicht bei Kindern und Jugendlichen wurden im Rahmen einer vorausgegangenen Studie 491 übergewichtige und 201 normalgewichtige Jugendliche mit einem Nahrungsmittel-Häufigkeitsfragebogen zum Essverhalten befragt. Zusätzlich wurden Angaben zu Größe und Gewicht erfasst, um den BMI bestimmen zu können. Ziel dieser Arbeit war es, die Teilnehmer im Rahmen eines “Follow-up“ zwei Jahre später erneut zu befragen, um die Gewichtsveränderung bestimmen zu können und diese in Bezug zum Fettkonsum zu stellen. Anhand der Hypothese wurde beim Auswerten der Daten gezielt auf die im Voraus festgelegte Fragestellung geachtet. Weder bei den Übergewichtigen noch bei den Normalgewichtigen konnte dabei ein Zusammenhang von %Fettaufnahme zur Gewichtsveränderung festgestellt werden. Bei den Adipösen nahm der BMI- bzw. SDS-Wert in der Gruppe mit dem größten Fettkonsum (%Fettanteil > 40) sogar am meisten ab (ΔBMI -1,59, ΔSDS -0,37) und verhielt sich somit entgegen der Hypothese. Neben diesen Resultaten wurde im Zuge der Nachuntersuchung bei allen Teilnehmern nach dem Zigarettenkonsum der letzten zwei Jahre gefragt. Die Daten wurden zum Zwecke einer nicht hypothesengeleiteten Fragestellung genutzt und dabei die Gewichtsveränderungen von Rauchern und Nichtrauchern verglichen. Es ist bekannt, dass im jugendlichen Alter ein Großteil mit dem Rauchen beginnt, weshalb nur die Probanden berücksichtigt wurden, die während des zweijährigen Untersuchungszeitraums dauerhaft bzw. nie geraucht haben. Übergewichtige Raucher (n=22) nahmen mit einer BMI-Veränderung von -2,54 kg/m2 signifikant ab, während Nichtraucher (n=74) mit +0,21 kg/m2 (p<0,001) leicht zu nahmen. Beim durchschnittlichen Fettkonsum zeigten sich aber keine signifikanten Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern. Ergebnisse in der Literatur zum Thema Nikotin und Fettkonsum sind auch uneinheitlich (siehe 5.3). Ein verstärkter Trend, das eigene Körpergewicht mit Hilfe von Zigaretten zu regulieren, lässt sich jedoch in der Gesellschaft klar erkennen. Die in dieser Arbeit vorgenommenen Untersuchungen zeigen primär keinen Zusammenhang zwischen der Fettaufnahme und der Körpergewichts-Veränderung bei übergewichtigen und nicht-übergewichtigen Kindern und Jugendlichen. Die Gültigkeit der erhobenen Daten vorausgesetzt, wurde die Meinung einiger Experten bestätigt, Fette hätten keinen entscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Übergewicht (Willett 2002). Natürlich lässt sich über die Nahrung das Körpergewicht regulieren und mit Hilfe einer andauernden negativen Energiebilanz langfristig eine Gewichtsreduktion erzielen. Die erforderliche Energiebilanz muss jedoch nicht zwangsläufig auf Kosten der Fette erreicht werden (siehe 2.4.3). Bei allen Untersuchungen der Nahrungsaufnahme ist zu beachten, dass eine Erhebung der Ernährungsparameter immer starken Ungenauigkeiten unterworfen ist. Dies ist mitunter ein Grund für die kontroversen Ergebnisse verschiedener Studien und den fehlenden Konsens zum Thema Nahrungsfette und Adipositas. Die einmalige Erhebung der Nahrungsgewohnheiten in einem Zeitraum von zwei Jahren könnte für verlässliche Aussagen nicht ausreichend sein. Hinzu kommt das einige der übergewichtigen Probanden nach der ersten Erfassung einen Kuraufenthalt in einer Spezialklinik für Adipositas oder eine Adipositas-Beratung absolviert haben und seitdem ihre Ernährungsgewohnheiten geändert haben könnten. Dies kann jedoch bei Betracht der hohen Perzentilen- bzw. SDS-Werte zum Nachuntersuchungszeitpunkt nur auf eine kleine Gruppe zutreffen (siehe 4.3.1.2). Die hier erzielten Ergebnisse sollten immer unter Berücksichtigung der methodischen Einschränkungen (siehe 5.1) betrachtet werden. Der erwartete Zusammenhang von Nahrungsfetten und Gewichtsentwicklung konnte nicht bestätigt werden. Positive Studien zu diesem Thema erreichten maximale Korrelationswerte von r ≈ 0,3. Diese geringen Korrelationswerte werfen daher die prinzipielle Frage auf, ob weitere derartige Studien sinnvoll sind. Übergewicht erweist sich als multifaktorielles Problem mit einer komplexen Verschränkung individueller und struktureller Risiken. Die Komplexität der Wechselwirkungen zwischen Verhalten, Genetik, Lebensstilfaktoren und Übergewicht machen Ätiologie und Therapie dieser Erkrankung sehr schwierig, und zeigen, dass das Engagement der Forschungsarbeit dieser Thematik weitere Ergebnisse zum Verständnis braucht

Mutationssuche im Ghrelin-Gen bei extrem übergewichtigen Kindern und Jugendlichen und normalgewichtigen Kontrollen

Die Regulation des Körpergewichts beruht auf einer Interaktion von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen (Hebebrand und Remschmidt, 1995a). Zwillings- und Familienstudien (Moll et al., 1991; Bouchard et al., 1990; Zonta et al., 1987; Stunkard et al., 1986) deuten auf eine starke genetische Prädisposition des menschlichen Körpergewichts hin. Das Gleichgewicht zwischen Energieaufnahme und –verbrauch ist beim Menschen über längere Zeitabschnitte bemerkenswert präzise. Eine längerfristige Störung dieser Energiehomöostase führt entweder zu Unter- oder Übergewicht. In den westlichen Industrieländern und zunehmend auch in den Entwicklungsländern steigt Adipositas in Zahl und Schweregrad bei Erwachsenen und Kindern. Jeder zweite Deutsche ist übergewichtig, 16 % der deutschen schulpflichtigen Kinder und Jugendlichen sind übergewichtig (Kurth et al., 2007). Nach Angaben der Deutschen Adipositas Gesellschaft entfallen etwa 5 % der Kosten des Gesundheitssystems auf Interventionen gegen Adipositas und deren Folgeerkrankungen. Diese Arbeit untersucht die Pathogenese der Adipositas auf genetischer Ebene. Tiermodelle belegen, dass Adipositas durch monogene Erbgänge hervorgerufen werden kann. Für einzelne Mausmodelle wurden bereits menschliche Homologe identifiziert und auf Mutationen untersucht. Bis Oktober 2005 wurde von 50 nach klassischem Mendelschen Erbgang bedingten Adipositasformen berichtet (Rankinen et al., 2006). Des Weiteren wird nach so genannten Kandidatengenen geforscht. Das sind Gene, die aufgrund ihrer Funktion und/oder ihres Expressionsmusters in einen möglichen Zusammenhang mit der Pathogenese von Adipositas gestellt werden. Immer mehr Studien berichteten (bis Oktober 2005) von bisher 127 solcher Kandidatengene, von denen ungefähr 52 mit zwei oder mehr positiven Ergebnissen bestätigt wurden. Auf der zum zwölften Mal überarbeiteten Adipositas-Gen-Karte wurden auf jedem Chromosom, bis auf dem Y-Chromosom, mögliche Adipositas-Gene eingezeichnet (Rankinen et al., 2006). Adipositas beruht jedoch überwiegend nicht auf monogener sondern vielmehr auf polygenetischer Basis. Um zugrunde liegenden Gene zu finden, verfolgt man u. a. den Ansatz der Quantitative Trait Loci (QTL). Derzeit sind 408 QTLs in Tiermodellen und 253 homologe QTL-Regionen bekannt (Rankinen et al., 2006). Der hohe Grad der Komplexität in der Regulation des menschlichen Körpergewichts resultiert aus der Vielzahl der involvierten hormonellen Regelkreisläufe und der sie beeinflussenden Faktoren ( Bell et al., 2005; Schartz et al. 2000). Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, ein Kandidatengen auf dessen Beteiligung an der menschlichen Gewichtsregulation und Adipositasentwicklung zu analysieren. Hierfür wurde das Ghrelin-Gen in Studiengruppen aus Patienten mit Adipositas, normalgewichtigen und untergewichtigen Kontrollen untersucht. Ghrelin wurde im Dezember 1999 von Kojima et al. als ein endogener Ligand für den Wachstumshormonsekretionsrezeptor („growth hormon secretagogues receptor“, GHSR) identifiziert. Studien an Tiermodellen belegen, dass Ghrelin neben der stimulierenden Wirkung auf die Wachstumshormon-Sekretion auch an der Regulierung der Energiehomöostase beteiligt ist. Letzteres wird über Nahrungsaufnahme und Fettstoffwechsel gesteuert (Wren et al., 2000; Nakazato et al., 2001; Cowley et al., 2003; Wortley et al., 2005; Zigman et al., 2005; Bhatti et al., 2006). Zuerst wurden mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) die kodierenden Regionen des Ghrelin-Gens amplifiziert. Die Mutationssuche im Pre-Pro-Ghrelin, welches aus vier Exons besteht, erfolgte mittels Einzelstrang-Konformationsanalyse (SSCP). Das erste und zweite Exon kodieren zusammen für das biologisch aktive Protein (Wajnrajch et al., 2000). Die Mutationssuche in dem 694 bp umfassenden Sequenzabschnitt führte über Sequenzierung zur Identifikation folgenden Varianten: Im ersten Exon fand sich eine Zwei-Basenpaar-Deletion mit resultierendem Frameshift ab der 34. Aminosäure und Einbau von 36 aberranten Aminosäuren. Bei der Mutationssuche des zweiten Exons bestätigten sich die zwei bereits bekannte Polymorphismen (152 G>A, Arg-51-Gln und 214 C>A, Leu-72-Met; Wajnrajch et al., 2000; Korbonits et al., 2002; Ukkola et al., 2001). Des Weiteren wurde eine Ein-Basenpaar-Deletion im davor liegenden Intron gefunden. Im dritten Exon konnte ein bis dahin unbekannter Polymorphismus (269 A>T, Gln-90-Leu) entdeckt werden, der, wie die beiden anderen SNPs, zu einem Aminosäuren (AS)-Austausch führt. Die Untersuchung des vierten -und mit 18 Basenpaaren- kleinsten Exons erbrachte keine Auffälligkeiten gegenüber dem Wildtyp. Die detektierten Polymorphismen wurden über Restriktionslängen-Polymorphismus-PCR (RFLP-PCR) und allelspezifische Amplifikation (ARMS) verifiziert. Die beiden gefundenen Deletionen traten jeweils nur bei einem Probanden auf und sind daher seltene genetische Varianten. Die Deletion mit Frameshift im ersten Exon fand sich bei einem normalgewichtigen Probanden, der laut anschließender Analyse der Gewichtsentwicklung und des Essverhaltens keine pathologischen Besonderheiten aufwies. Es ist von einer Haplo-Insuffizienz auszugehen, die mit einem Normalgewicht einhergehen kann. Die andere Deletion, die bei einem adipösen Probanden gefunden wurde, lag im Intron. Eine Beteiligung an der Pathophysiologie von Adipositas ist für eine im Intron liegende und somit ohne Auswirkung auf die Aminosäurensequenz des Genproduktes eher unwahrscheinlich. Es könnte jedoch ein Kopplungsungleichgewicht mit einem anderen Allel vorliegen. Letztlich wurde diese Sequenzvariante nur bei einem Probanden nachgewiesen. Die identifizierten und sequenzierten Polymorphismen wurden für Assoziationsstudien zum Phänotyp Adipositas eingesetzt. Im Gegensatz zu den bereits veröffentlichten Ergebnissen von Korbonits et al. (2002), Ukkola et al. (2001) und einer später veröffentlichten Studie von Steinle et al. (2005) lag bei unsrer Studie keine Assoziation zur Adipositas vor. Die beschriebenen Polymorphismen traten bei adipösen wie bei normalgewichtigen Probanden ohne signifikanten Unterschied auf. Die Assoziationsstudie zum neu identifizierten Polymorphismus (269 A>T; Gln-90-Leu) im dritten Exon führte zuerst zu einem nominellen p-Wert < 0,05. Diese Assoziation konnte in einer mit untergewichtigen Studenten und normalgewichtigen Erwachsenen unabhängigen Stichprobe jedoch nicht bestätigt werden

Analyse von sechs Polymorphismen und zwei Mikrosatelliten im Calpain-10-Gen bei extrem adipösen Kindern und Jugendlichen, ihren adipösen Geschwistern und ihren Eltern

Adipositas, speziell die früh manifeste Adipositas, stellt nicht nur für den Patienten eine gesundheitliche und soziale Belastung dar, sondern spielt auch in sozioökonomischer Hinsicht für die Gemeinschaft mit allen Folgekosten eine große Rolle. Man muss davon ausgehen, dass in Deutschland je nach Alter etwa 10-18% der Kinder und Jugendlichen übergewichtig sind. Eine Adipositas liegt bei etwa 4-8% der deutschen Kinder und Jugendlichen vor. Durch Studien der letzten Jahre gewinnt bei der Interaktion zwischen exogenen Faktoren wie Umwelteinflüssen und endogenen Faktoren wie Veranlagung mehr und mehr der genetische Aspekt an Bedeutung. Bei genomweiten Kopplungsuntersuchungen in Bezug auf Adipositas und bei Untersuchungen in Bezug auf Diabetes mellitus Typ II (NIDDM; non insulin dependent diabetes mellitus; nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus) konnte in der Chromosomenregion 2q37 das Gen CAPN10 identifiziert und ein Diplotyp, der aus den Polymorphismen SNP-43,- 19 und -63 gebildet wird, als „high-risk“-Diplotyp für NIDDM identifiziert werden. Die Vermutung liegt nahe, dass CAPN10 mit Adipositas in Verbindung gebracht werden kann. In der vorliegenden Arbeit wurden 166 Familien mit 166 adipösen Indexprobanden, 193 adipösen Geschwistern, sowie deren 166 Elternpaaren untersucht. Sechs Polymorphismen im CAPN10-Gen sowie zwei Mikrosatellitenmarker, die die Region flankieren, wurden mittels Polymerasekettenreaktion bzw. mit Hilfe eines semi-automatischen Sequenzierers typisiert. Eine Kopplungsanalyse für die Region wurde durchgeführt und die Allel- und die Haplotypfrequenzen wurden bestimmt. Die Transmissionsraten der drei Polymorphismen, die den „high-risk“-Diplotypen definieren, sowie der jeweiligen Haplotypen wurden mittels eines Pedigree–Disequilibrium-Tests errechnet. Weiterhin wurde die aus den Diplotypen der Eltern errechnete Verteilung der Diplotypen bei den Kindern mit der tatsächlich aufgetretenen Anzahl verglichen. Bei den hier untersuchten Individuen konnte keine Kopplung der CAPN10-Region mit früh manifester Adipositas nachgewiesen werden. Assoziation von Allel- und Genotypfrequenzen mit früh manifester Adipositas konnte nicht nachgewiesen werden. Die Haplotypfrequenzen waren denen anderer kaukasischer Familien sehr ähnlich. Die Transmissionsraten der Haplo- und Diplotypen wich nicht signifikant von 50% ab. Insbesondere für den „high-risk“-Diplotypen 112/121 konnte keine Abhängigkeit mit früh manifester Adipositas gefunden werden

Phänotypische Charakterisierung von Gewichtsabnahme und Appetitveränderungen bei Tumorpatienten

Die Tumorkachexie ist ein eigenständiges Krankheitsbild, das vor allem durch Auszehrung und körperlichen Verfall im Rahmen maligner Erkrankungen gekennzeichnet ist. Problematisch ist die Tatsache, dass es keine einheitliche Definition für die Tumorkachexie und keinen validierte Fragebogen zur Erhebung derselben. In dieser Arbeit ist eine dem Stand der Literatur entsprechende praktikable Einteilung der Tumorkachexie und im Rahmen der vorliegenden Untersuchung ein geeigneter Fragebogen zur Erfassung von Gewichts- und Appetitveränderungen entwickelt worden. Die Rekrutierung der an der Studie teilnehmenden Patienten hat an der Klinik für Hämatologie / Onkologie und Immunologie der Philipps-Universität Marburg stattgefunden, wo die Patienten von Oktober 2003 bis November 2004 anhand des entwickelten Fragebogens zum Verlauf ihres Gewichtes und Appetitveränderungen im Rahmen ihrer bösartigen Erkrankung befragt und in die entsprechenden Kachexiegruppen eingeteilt worden sind. Des weiteren ist für den Befragungszeitraum eine Statistik über das Patientenkollektiv der Hämatologisch / Onkologischen Ambulanz erstellt worden. Mit Hilfe der verwendeten Instrumente haben sich folgende Ergebnisse gezeigt: 1.) Insgesamt hat bei 21,5% der Patienten eine Kachexie vorgelegen. Vor allem Pa-tienten mit Tumoren der Lunge (27%), mit M. Hodgkin (28,6%) und mit Tumo-ren des Gastrointestinaltraktes, insbesondere des Äsophagus und Pankreas (35,7%), sind häufig von einer Tumorkachexie betroffen. Der höchste Anteil an kachektischen Patienten zeigt sich in der Gruppe derer mit Äsophaguskarzinomen (53,3%). 2.) Zwar können Tumorkachexie und Appetitverlust auch unabhängig voneinander auftreten, dennoch scheint ein Zusammenhang zwischen diesen beiden Phänomenen zu bestehen. Patienten, die bereits bei Diagnosestellung unter Appetitveränderungen leiden, haben ein höheres Risiko, im Laufe ihrer Erkrankung eine Tumorkachexie zu entwickeln, als solche, deren Appetit unverändert ist. 3.) Ein Zusammenhang zwischen dem Höchstgewicht im Erwachsenenleben und der Entwicklung einer Tumorkachexie kann nicht ausgeschlossen werden. Der prämorbide BMI ist allerdings unabhängig von der Entwicklung einer Kachexie zu sein. 4.) Die Einschätzung der Patienten ob kachektisch oder nicht stimmt weitestgehend mit der Einteilung der M.-Hodgkin-Patienten und der Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen in Gruppe A oder B überein. Patienten mit den oben genannten Tumoren bzw. mit Appetitverlust bei Diagnose oder vor Therapie können als Risikogruppe verstanden werden. Trotz der eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten kann das Syndrom vor allem innerhalb der Risikogruppen durch eine frühe Diagnose therapeutisch beeinflusst und mögliche Behandlungskonzepte und -fehlschläge im Hinblick auf die Kachexie überdacht werden. Die in dieser Arbeit angewandte Methode hat sich als praktikabel und effektiv herausgestellt und könnte nach geringen optimierenden Veränderungen in weiteren klinischen Studien, zum Beispiel in kontrollierten Therapiestudien, zur Kachexiediagnose eingesetzt werden. In Zukunft wird es unbedingt notwendig sein, die Ursachen und Pathomechanismen der Tumorkachexie genauer zu erforschen und damit genauer verstehen zu können, warum wer in welchem Ausma

Mutationssuche in den Exons 2 und 3 des Galanin-Rezeptor-1-Gens bei extremadipösen Kindern und Jugendlichen, normalgewichtigen Kontrollen und Patientinnenmit Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa und die Durchführung von Assoziationsuntersuchungen

Galanin ist ein zentral und peripher exprimiertes Peptid, welches dafür bekannt ist, an verschiedenen Prozessen wie Nahrungsaufnahme, Gewichtskontrolle, Sexualverhalten, Lernen und Gedächtnis, Emotion, Epilepsie, Schmerz, Alkoholabhängigkeit, Motilität des Gastrointestinaltrakts, Herzfrequenz und Blutdruck beteiligt zu sein. Bislang konnten drei G-Protein gekoppelte Galaninrezeptoren (GALR1, GALR2 und GALR3) bei Ratte und Mensch identifiziert werden. Zahlreiche Tierstudien belegen eine positive Korrelation des Galanins mit der Höhe der nahrungsbedingten Fettaufnahme, welche über den GALR1 vermittelt wird und damit das GALR1-Gen zu einem plausiblen Kandidatengen für Untersuchungen zur Gewichtsregulation beim Menschen machen [Übersicht in Crawley, 1999; Leibowitz et al., 1998a; Leibowitz et al., 1998b]. Es gibt bislang keine Studien am humanen GALR1, die einen Einfluss auf die Nahrungsaufnahme und die Gewichtsregulation untersuchten (s. Kap. 1.6). Ziel der vorliegenden Arbeit war die Suche nach Mutationen im GALR1-Gen und die Aufdeckung einer möglichen Assoziation zu den Phänotypen Adipositas, Anorexia nervosa und Bulimia nervosa. Mittels Einzelstrang-Konformationsanalyse (SSCP) wurden die Exons 2 und 3 [Exon 1 in Schäuble et al., 2005] des Galaninrezeptor1 (GALR1)-Gens auf Allel-Varianten untersucht und Assoziationsuntersuchungen bei 187 extrem adipösen Kindern und Jugendlichen (BMI 35.1  6.2 kg/m², Alter 14.4  3.3 Jahre, 50.8 % weiblich), 99 PatientInnen mit Anorexia nervosa (BMI 15.7  3.3, Alter 18.9  5.2 Jahre, 92.1 % weiblich), 27 PatientInnen mit Bulimia nervosa (BMI 21.7  5.8, Alter 23.8  4.9, 100 % weiblich) sowie einer Kontrollgruppe aus 106 gesunden untergewichtigen Studenten (BMI 18.4  1.2 kg/m², Alter 25.5  3.8 Jahre, 37.7 % weiblich) durchgeführt. In der Einzelstrang-Konformations (SSCP)-Analyse des Exon 2 des GALR1-Gens konnten keine von der Wildtyp-Variante abweichenden Bandenmuster in den untersuchten Gruppen gefunden werden. Im Exon 3 des GALR1-Gens wurde mittels SSCP-Analyse und Sequenzierung ein bisher unbekannter Polymorphismus an Position 793AT identifiziert. Dieser führt zu einer Veränderung der Aminosäurensequenz (Missense-Mutation) von Isoleucin zu Phenylalanin Ile265Phe. In der abschließenden allelspezifischen amplification-refractory mutation system (ARMS)-PCR wurde ein homozygoter Träger in der untergewichtigen Kontrollgruppe detektiert. Der Anteil der heterozygoten Träger für den Polymorphismus betrug in der Gruppe mit extremer Adipositas 10,70 %, in den Gruppen mit Anorexia nervosa und Bulimia nervosa 7,07 % bzw. 7,41 % und in der untergewichtigen Kontrollgruppe 7,55 %. Die durchgeführten Assoziationstests ergaben keinen signifikanten Werte (p > 0.05) für die Genotyp- und Allelhäufigkeiten in den untersuchten Gruppen. Durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erscheint ein Zusammenhang des identifizierten Polymorphismus 793AT im Exon 3 des GALR1-Gens an der Gewichtsregulation, besonders bei der Adipositas im Kindes- und Jugendalter unwahrscheinlich. Um eine umfassendere Aussage zur Rolle des GALR1 bei der Gewichtsregulation treffen zu können, müssten weitere Studiengruppen, wie adipöse Erwachsene, Zugehörige anderer ethnischer Gruppen usw. untersucht werden. Durch die fast ubiquitäre Lokalisation von Galanin und den Galaninrezeptoren ist deren Mitwirkung an zahlreichen physiologischen Prozessen wie Lernen, Emotion, Epilepsie oder Nozizeption vorstellbar (s. Kap. 1.5 - 1.6). Die genaue Kenntnis der Wirkungsmechanismen des Galanins und der drei Galaninrezeptoren könnte ein Ansatz für die Entwicklung neuer diagnostischer Möglichkeiten oder neuen Therapieformen bei zahlreichen Krankheiten, wie z. B. metabolischen Störungen, M. Alzheimer, affektiven Störungen, Angst, Alkoholkonsum, Schmerz oder Tumoren darstellen. Aus diesem Grund sollten Polymorphismen im GALR1-Gen, wie der von uns identifizierte 793AT, im Fokus der zukünftigen Forschungsarbeiten bleiben

Restrained Eating im Zusammenhang mit dem Leptin- und Insulinserumspiegel bei einem untergewichtigen Probandenkollektiv

Der Begriff Restrained Eating wurde 1975 erstmalig in die Literatur eingeführt. Restrained Eating bezeichnet eine kognitive Kontrolle der Nahrungsaufnahme und eine Übersteuerung physiologischer Hunger- und psychologischer Appetenzsignale mit dem Ziel, durch die geringe Kalorienzufuhr eine Gewichtsreduktion und / oder Gewichtskonstanz zu erlangen. Es existieren mehrere Studien, die den Zusammenhang zwischen dem Konstrukt Restrained Eating und dem Hormon Leptin zeigen. So fanden von Prittwitz et al. (1997) in ihrer Studie heraus, dass bei untergewichtigen Personen mit Restrained Eating ein signifikanter Zusammenhang zu deren Leptinserumspiegel besteht. Sie konnten nachweisen, dass die Untergruppe von weiblichen untergewichtigen Restrained Eatern niedrigere Leptinserumspiegel hat als die der weiblichen untergewichtigen Unrestrained Eater. Zwischen den Gesamtkohorten (weibliche und männliche Probanden) der Restrained und Unrestrained Eater gab es jedoch keinen signifikanten Unterschied. Die vorliegende Dissertation hat das Ziel die Ergebnisse von von Prittwitz et al. (1997) anhand einer unabhängigen Kohorte von 121 untergewichtigen Personen (n = 84 Frauen; n = 37 Männer; ≤ 15. BMI Perzentile) zu überprüfen. Als Kontrollgruppe wurden 100 normalgewichtige Personen (n = 72 Frauen; n = 28 Männer; 40. - 60. BMI Perzentile) rekrutiert. Dies ergab eine Gesamtgruppe von 156 Frauen und 65 Männern im Alter zwischen 20 und 30 Jahren. Anhand des Fragebogens zum Essverhalten wurde bei allen Probanden das Konstrukt „Restrained Eating“ abgefragt. Die Haupthypothese der Dissertation ist, dass untergewichtige Restrained Eater niedrigere Leptinserumspiegel als untergewichtige Unrestrained Eater aufweisen. Da in der Literatur ebenfalls ein Zusammenhang zwischen Restrained Eating und dem Insulinspiegel beschrieben wurde, ist die Zweithypothese, dass untergewichtige Restrained Eater niedrigere Insulinspiegel haben als untergewichtige Unrestrained Eater. Bei Betrachtung der Ergebnisse konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der kognitiven Kontrolle des Essverhaltens der untergewichtigen Probandengruppe und Leptin gefunden werden; r = 0.083, p = 0.368. Teilt man die Gruppe der Untergewichtigen in Frauen und Männer auf, so konnte weder für die Gruppe der weiblichen Untergewichtigen (r = - 0.129, p = 0.243) noch für die Gruppe der männlichen Untergewichtigen (r = 0.116, p = 0.496) ein signifikanter Zusammenhang zwischen der kognitiven Kontrolle des Essverhaltens und Leptin gefunden werden. Nach durchgeführter Adjustierung für BMI ließ sich jedoch ein signifikanter Zusammenhang zwischen der kognitiven Kontrolle des Essverhaltens und Leptin in der weiblichen untergewichtigen Probandengruppe darstellen (r = 0.504, p = 0.033). Zur Belegung unserer Zweithypothese untersuchten wir den Zusammenhang zwischen der kognitiven Kontrolle des Essverhaltens der untergewichtigen Probandengruppe und dem Insulinspiegel. Dabei konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der kognitiven Kontrolle des Essverhaltens der untergewichtigen Probandengruppe und dem Insulinspiegel gefunden werden (r = - 0.026, p = 0.783). Auch die getrennte Betrachtung von weiblichen und männlichen untergewichtigen Probanden in Bezug auf die kognitive Kontrolle des Essverhaltens und den Insulinspiegel ergab keine signifikanten Zusammenhänge (r = 0.119, p = 0.291 für die weiblichen Probanden ; r = 0.084, p = 0.647 für die männlichen Probanden). Zusammenfassend muss man aus den Ergebnissen schließen, dass weder die in der vorliegenden Dissertation aufgestellte Haupthypothese über den Zusammenhang zwischen Leptin und der kognitiven Kontrolle des Essverhaltens bei einem untergewichtigen Probandenkollektiv, noch die aufgestellte Zweithypothese über den Zusammenhang zwischen der kognitiven Kontrolle des Essverhaltens bei einem untergewichtigen Probandenkollektiv bestätigt werden konnte. Einzig nach der Adjustierung für BMI ließ sich ein signifikantes Ergebnis zwischen der kognitiven Kontrolle des Essverhaltens und Leptin bei dem weiblichen untergewichtigen Probandenkollektiv darstellen.. Weitere Studien zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Restrained Eating und dem Leptin- und Insulinserumspiegel wären hilfreich, diese Fragen eindeutig zu beantworten. Solche Studien sollten eine grössere Anzahl an Patienten einschliessen und potentielle Vereitelungen durch BMI und Körperfett% berücksichtigen