1 research outputs found
Thiazolidinone motif in anticancer drug discovery. Experience of DH LNMU medicinal chemistry scientific group
The aim was analysis of 4-thiazolidinones and related heterocyclic systems anticancer activity data and formation of some rational design directions of potential anticancer agents. Synthetic research carried out in
Danylo Halytsky Lviv National Medical University (DH LNMU) allowed us to propose a whole number of
new molecular design directions of biological active 4-thiazolidinones and related heterocyclic systems, as
well as obtain directed library that numbers over 5000 of novel compounds. At the present time in vitro anticancer activity screening was carried out for more than 1000 compounds (US NCI protocol (Developmental
Therapeutic Program), among them 167 compounds showed high antitumor activity level. For the purpose
of optimization and rational design of highly active molecules with optimal Β«drug-likeΒ» characteristics and
discovering of possible mechanism of action SAR, QSAR analysis and molecular docking were carried out.
The ultimate aim of the project is creating of innovative synthetic drug with special mechanism of action and
sufficient pharmacological and toxicological features. Some aspects of structureβactivity relationships
were determined and structure design directions were proposed. The series of active compounds with high
anticancer activity and/or selectivity levels were selected.
Key words: synthesis, 4-thia(imida)zolidinones, thiopyrano[2,3-d]thiazoles, anticancer activity, (Q)SAR.ΠΠ΅ΡΠΎΡ ΡΠΎΠ±ΠΎΡΠΈ Π±ΡΠ² Π°Π½Π°Π»ΡΠ· ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡΠ² Π΄ΠΎΡΠ»ΡΠ΄ΠΆΠ΅Π½Π½Ρ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠΏΡΡ
Π»ΠΈΠ½Π½ΠΎΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ 4-Π°Π·ΠΎΠ»ΡΠ΄ΠΎΠ½ΡΠ² Ρ ΡΠΏΠΎΡΡΠ΄Π½Π΅Π½ΠΈΡ
Π³Π΅ΡΠ΅ΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΡΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ ΡΠ° ΡΠΎΡΠΌΡΠ²Π°Π½Π½Ρ Π΄Π΅ΡΠΊΠΈΡ
Π½Π°ΠΏΡΡΠΌΠΊΡΠ² ΡΠ°ΡΡΠΎΠ½Π°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΈΠ·Π°ΠΉΠ½Ρ
ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΡΠΉΠ½ΠΈΡ
ΠΏΡΠΎΡΠΈΠΏΡΡ
Π»ΠΈΠ½Π½ΠΈΡ
Π°Π³Π΅Π½ΡΡΠ². Π‘ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠΈΡΠ½Ρ Π΄ΠΎΡΠ»ΡΠ΄ΠΆΠ΅Π½Π½Ρ, ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½Ρ Ρ ΠΠΠΠ£ ΡΠΌΠ΅Π½Ρ ΠΠ°Π½ΠΈΠ»Π° ΠΠ°Π»ΠΈΡΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ, Π΄ΠΎΠ·Π²ΠΎΠ»ΠΈΠ»ΠΈ Π·Π°ΠΏΡΠΎΠΏΠΎΠ½ΡΠ²Π°ΡΠΈ Π½ΠΈΠ·ΠΊΡ Π½ΠΎΠ²ΠΈΡ
ΡΠΏΡΡΠΌΡΠ²Π°Π½Ρ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΈΠ·Π°ΠΉΠ½Ρ
Π±ΡΠΎΠ»ΠΎΠ³ΡΡΠ½ΠΎ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΈΡ
4-ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΡΠ΄ΠΈΠ½ΠΎΠ½ΡΠ² ΡΠ° ΡΠΏΠΎΡΡΠ΄Π½Π΅Π½ΠΈΡ
Π³Π΅ΡΠ΅ΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΡΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌ, Π° ΡΠ°ΠΊΠΎΠΆ ΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈ ΡΡΠΎΠΊΡΡΠΎΠ²Π°Π½Ρ Π±ΡΠ±Π»ΡΠΎΡΠ΅ΠΊΡ, ΡΠΊΠ° Π½Π°ΡΠ°Ρ
ΠΎΠ²ΡΡ ΠΏΠΎΠ½Π°Π΄ 5000 Π½ΠΎΠ²ΠΈΡ
ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ. ΠΠ° ΡΠ΅ΠΉ ΡΠ°Ρ Π·Π΄ΡΠΉΡΠ½Π΅Π½ΠΎ
in vitro ΡΠΊΡΠΈΠ½ΡΠ½Π³ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠΏΡΡ
Π»ΠΈΠ½Π½ΠΎΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΏΠΎΠ½Π°Π΄ 1000 ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ
(US NCI ΠΏΡΠΎΡΠΎΠΊΠΎΠ» Developmental Therapeutic Program), Π·-ΠΏΠΎΠΌΡΠΆ ΡΠΊΠΈΡ
167 ΡΠ΄Π΅Π½ΡΠΈΡΡΠΊΠΎΠ²Π°Π½ΠΎ ΡΠΊ ΡΠ°ΠΊΡ, ΡΠΎ ΠΌΠ°ΡΡΡ Π²ΠΈΡΠΎΠΊΡ ΠΏΡΠΎΡΠΈΡΠ°ΠΊΠΎΠ²Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ. ΠΠ»Ρ ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΡΠ·Π°ΡΡΡ Ρ ΡΠ°ΡΡΠΎΠ½Π°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΈΠ·Π°ΠΉΠ½Ρ
Π²ΠΈΡΠΎΠΊΠΎΠ°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΈΡ
ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ» Π· ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΈΠΌΠΈ Β«Π»ΡΠΊΠΎΠΏΠΎΠ΄ΡΠ±Π½ΠΈΠΌΠΈΒ» Ρ
Π°ΡΠ°ΠΊΡΠ΅ΡΠΈΡΡΠΈΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΡΠ° Π²ΠΈΠ·Π½Π°ΡΠ΅Π½Π½Ρ ΠΌΠΎΠΆΠ»ΠΈΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΡΠ·ΠΌΡ Π±ΡΠΎΠ»ΠΎΠ³ΡΡΠ½ΠΎΡ Π΄ΡΡ ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΎ SAR- Ρ QSAR-Π°Π½Π°Π»ΡΠ· Ρ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΠΉ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³.
ΠΡΠ½ΡΠ΅Π²ΠΎΡ ΠΌΠ΅ΡΠΎΡ ΠΏΡΠΎΠ΅ΠΊΡΡ Ρ ΡΡΠ²ΠΎΡΠ΅Π½Π½Ρ ΡΠ½Π½ΠΎΠ²Π°ΡΡΠΉΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠΈΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π»ΡΠΊΠ°ΡΡΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΡ Π· ΠΎΡΠΈΠ³ΡΠ½Π°Π»ΡΠ½ΠΈΠΌ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΡΠ·ΠΌΠΎΠΌ Π΄ΡΡ
ΡΠ° Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠ½ΡΠΌ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΡΡΠ½ΠΈΠΌ Ρ ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΡΡΠ½ΠΈΠΌ ΠΏΡΠΎΡΡΠ»Π΅ΠΌ.
ΠΠ»ΡΡΠΎΠ²Ρ ΡΠ»ΠΎΠ²Π°: ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π·, 4-ΡΡΠ°(ΡΠΌΡΠ΄Π°)Π·ΠΎΠ»ΡΠ΄ΠΈΠ½ΠΎΠ½ΠΈ, ΡΡΠΎΠΏΡΡΠ°Π½ΠΎ[2,
3-d]ΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈ, ΠΏΡΠΎΡΠΈΠΏΡΡ
Π»ΠΈΠ½Π½Π° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ, (Q)SAR.Π¦Π΅Π»Ρ ΡΠ°Π±ΠΎΡΡ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ»Π° Π² Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π΅ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ
ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΎΠΏΡΡ
ΠΎΠ»Π΅Π²ΠΎΠΉ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ 4-Π°Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΄ΠΎΠ½ΠΎΠ² ΠΈ ΡΠΎΠ΄ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
Π³Π΅ΡΠ΅ΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌ ΠΈ ΡΠΎΡΠΌΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ Π½Π΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
Π½Π°ΠΏΡΠ°Π²Π»Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠ°ΡΠΈΠΎΠ½Π°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΈΠ·Π°ΠΉΠ½Π° ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π»Π½ΡΡ
ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΎΠΏΡΡ
ΠΎΠ»Π΅Π²ΡΡ
Π°Π³Π΅Π½ΡΠΎΠ². Π‘ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ, ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½Π½ΡΠ΅ Π²
ΠΠΠΠ£ ΠΈΠΌΠ΅Π½ΠΈ ΠΠ°Π½ΠΈΠ»Π° ΠΠ°Π»ΠΈΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ, ΠΏΠΎΠ·Π²ΠΎΠ»ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΡΠ΅Π΄Π»ΠΎΠΆΠΈΡΡ ΡΡΠ΄ Π½ΠΎΠ²ΡΡ
Π½Π°ΠΏΡΠ°Π²Π»Π΅Π½ΠΈΠΉ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΈΠ·Π°ΠΉΠ½Π° Π±ΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡ
4-ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΄ΠΈΠ½ΠΎΠ½ΠΎΠ² ΠΈ ΡΠΎΠ΄ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
Π³Π΅ΡΠ΅ΡΠΎΡΠΈΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌ, Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠΈΡΡ ΡΡΠΎΠΊΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΡ Π±ΠΈΠ±Π»ΠΈΠΎΡΠ΅ΠΊΡ, Π½Π°ΡΡΠΈΡΡΠ²Π°ΡΡΡΡ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ 5000 Π½ΠΎΠ²ΡΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ. ΠΠ° Π΄Π°Π½Π½ΡΠΉ ΠΌΠΎΠΌΠ΅Π½Ρ
ΠΎΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ in vitro ΡΠΊΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π³ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΎΠΏΡΡ
ΠΎΠ»Π΅Π²ΠΎΠΉ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ
(US NCI ΠΏΡΠΎΡΠΎΠΊΠΎΠ» Developmental Therapeutic Program) Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅
1000 ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ, ΠΏΠΎΠ·Π²ΠΎΠ»ΠΈΠ²ΡΠΈΠΉ ΠΈΠ΄Π΅Π½ΡΠΈΡΠΈΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ 167 ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ Ρ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΠΌ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΡΠ°ΠΊΠΎΠ²ΡΠΌ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠΌ. ΠΠ»Ρ ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΠΈΠ·Π°ΡΠΈΠΈ ΠΈ ΡΠ°ΡΠΈΠΎΠ½Π°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΈΠ·Π°ΠΉΠ½Π° Π²ΡΡΠΎΠΊΠΎΠ°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡ
ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ» Ρ ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌΠΈ Β«drug-likeΒ» Ρ
Π°ΡΠ°ΠΊΡΠ΅ΡΠΈΡΡΠΈΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΠΈ ΡΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΡ Π²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠ° Π±ΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ SAR- ΠΈ
QSAR-Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ· ΠΈ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³. ΠΠΎΠ½Π΅ΡΠ½Π°Ρ ΡΠ΅Π»Ρ ΠΏΡΠΎΠ΅ΠΊΡΠ° β
ΡΠΎΠ·Π΄Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½Π½ΠΎΠ²Π°ΡΠΈΠ½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ
ΡΡΠ΅ΡΠ΄ΡΠ²Π° Ρ ΠΎΡΠΈΠ³ΠΈΠ½Π°Π»ΡΠ½ΡΠΌ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ, Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΌ ΠΈ ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΌ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ»Π΅ΠΌ.
ΠΠ»ΡΡΠ΅Π²ΡΠ΅ ΡΠ»ΠΎΠ²Π°: ΡΠΈΠ½ΡΠ΅Π·, 4-ΡΠΈΠ°(ΠΈΠΌΠΈΠ΄Π°)Π·ΠΎΠ»ΠΈΠ΄ΠΈΠ½ΠΎΠ½Ρ, ΡΠΈΠΎΠΏΠΈΡΠ°Π½ΠΎ[2,3-d]ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»Ρ, ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΎΠΏΡΡ
ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ, (Q)SAR