Ph duyarlı polisebasik anhidrit bazlı nanokürelerin ilaç taşıyıcı sistem olarak hazırlanması

TÜBİTAK MAG15.06.2012Son yıllarda, özellikle kanser hastalığında teşhis ve tedavi amaçlı kullanılmak üzere, nano boyutta çeşitli organik ve inorganik sistemlerin geliştirilmesi büyük önem kazanmıştır ve bu konuda yoğun araştırmalar yapılmaktadır. Farmasötik açıdan bakıldığında, ideal bir ilaç taşıyıcı, küçük parçacık boyutunda ve yüksek ilaç yüklenme kapasitesinde olmalı, kanda uzun süre dolaşabilme özelliği göstermeli, biyobozunur olmalı ve bozunduğu kimyasallar olumsuz yan etki göstermeden vücut tarafından kolayca emilebilmelidir. Polisebasik anhidritler, iyi biyouyumluluk, kontrollu ve yüzeyden bozunma özelliği ve düşük maliyet gibi tercih edilen özellikleri nedeni ile ilaç taşıyıcı sistemlerin yapımında ümit veren polimerlerdir. İlaç taşıyıcı sistemler konusunda yapılan son gelişmeleri göz önüne alırsak, özgün ilaç taşıyıcı yaklaşımları, nano boyuttaki taşıyıcıların kanser hücrelerine hedeflenmesini ve sadece o bölgede salım yaparak etkin olmasını sağlayacak tasarımların geliştirilmesini yönündedir. Bu nedenle, etkin tümör-hedefli terapi için, taşıyıcının kimyasal yapısının yanı sıra, tümör tespit edebilme, sıcaklık veya pH duyarlılığı gibi kriterler de önem taşımaktadır. Bu çalışmanın amacı, kanser ilaç taşıyıcısı olarak polisebasik anhidrit (PSA) nanokürelerin tasarlanması ve sentezlenmesi yanı sıra akıllı ve pH duyarlı bir nano ilaç taşıyıcı sistem elde etmek amacıyla ilaç yüklü matrisin pH duyarlı bir molekül ile kaplanmasıdır. Polihistidin, pH duyarlı molekül olarak seçilmiş ve hazırlanan PSA nanoküreler polihistidin ile kaplanmıştır. PSA nano taşıyıcılara Doksorubisin kanser ilacı yüklenmiş, nano taşıyıcılar polihistidin ile kaplanarak pH duyarlı yapılmış ve bu sistemlerden ilaç salım kinetiği, asidik, nötr ve bazik olarak hazırlanan üç farklı pH tampon çözelti ortamında incelenmiştir. Nano parçacıkların fiziksel ve kimyasal özellikleri, Fourier dönüşümlü kızılötesi spektroskopisi (FTIR), dinamik ışık saçılım spektrometresi (DLS), ultraviyole ve görünür ışık absorpsiyon spektroskopisi (UV-VIS), parçacık boyut ölçücü (PA) ve taramalı elektron mikroskobu (SEM) ile karakterize edilmiştir.In the recent years, development of various organic and inorganic nano sized systems to be used especially in cancer for diagnosis and therapy has gained great interest, and intense research is carried out on this subject. In pharmaceutical aspect, an ideal drug carrier should have high loading capacity with small particle size, demonstrate prolonged circulation in the blood, should be biodegradable and the metabolite chemicals should be bio-absorbable by the body without causing any negative side effect. Polysebacic anhydrides are promising polymers in the formation of drug delivery systems because of their preferable properties such as good biocompatibility, controlled surface erosion and low cost. Regarding as the recent trends for drug delivery system design, the novel approaches for drug carriers are mainly based on development of nano size drug carriers which are targeted to cancer cells and release the drug only in that area. Thus, for an effective tumour-targeted delivery, further criteria such as detection of tumour and sensitivity to temperature or pH, besides its chemical structure gains importance. In this study, the aim is to design and synthesize polysebacic anhydride (PSA) nano spheres as anti cancer drug carrier, and to coat the drug-loaded matrix with a pH sensitive molecule in order to get an intelligent and pH sensitive nano drug carrier system. Polyhistidine was choosen as pH sensitive molecule and the prepared PSA nanospheres were coated with polyhistidine. PSA nano carriers were loaded with Doxorubicin anti-cancer drug, nano spheres were coated with polyhistidine in order to introduce pH sensitivity, and the drug release kinetics from these systems were examined in three different buffer media prepared as acidic, neutral and basic media. The physical and chemical properties of the nano particles were characterized by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), dynamic light scattering (DLS), ultraviolet and visible absorption spectroscopy (UV-VIS), particle sizer (PA), and scanning electron microscopy (SEM)

Biyouyumlu kemik çimentosu formülasyonlarının geliştirilmesi

TÜBİTAK MAG31.12.2008Kemik çimentoları ortopedik cerrahide ve diş hekimliğinde kullanılmakta olup günümüzde ticari olarak en yaygın kullanılanlar polimetilmetakrilat (PMMA) temellidir. Ortopedik cerrahide kemik çimentosu, kemikteki hasarlı bölgelerin onarımında dolgu maddesi olarak; metal protez kullanımında kemik ile metal arasında mekanik bağlantıyı oluşturarak protezin stabilize edilmesini ve bu sayede kemik üzerindeki vücut yükünün homojen dağıtılmasını sağlamak amacıyla kullanılır. Akrilik kemik çimentoları iki kısımdan oluşmaktadır. Katı kısım PMMA partikülleri ve polimer başlatıcısı, sıvı kısım metilmetakrilat (MMA) monomeri ve polimerizasyon hızlandırıcısı içerir. PMMA kullanımında karşılaşılan en önemli problemler; çimentonun zaman içinde gevşemesi, mekanik dayanım yetersizliği dolayısıyla kırılması, ve sertleşme sırasında ekzotermik polimerizasyon sonucu yükselen sıcaklığın (~80°C) çevre dokuya zarar vermesidir. Kemik çimentosunun uzun süre kullanımı sırasında kırılmaması, kemik ile protez arasında oluşturduğu bağlantının gevşememesi ve polimerizasyon sırasında ortaya çıkan ısının dokularda hasara neden olmaması gerekir. Kemik çimentolarında tüm bu özellikleri etkileyen bazı parametreler vardır. Polimer/monomer oranı, PMMA partiküllerin boyutları, eklenen başlatıcı ve hızlandırıcının diğer maddelere oranları, formülasyona eklenen diğer katkı maddeleri bu parametrelerden bazılarıdır. Bu proje kapsamında; değişik kompozisyonlarda akrilik kemik çimentoları hazırlanmış, kompozisyona eklenen partiküllerin yüzeyleri oksijen plazma ile değiştirilerek ve yapıya biyouyumluluğu artırmak amacıyla hidroksiapatit (HA) ve/veya kitosan eklenerek ısıl, mekanik dayanım ve biyouyumluluk özellikleri iyileştirilmeye ve ticari olarak üretime gidebilecek ürün yapımına çalışılmıştır. Polimerizasyon sırasında oluşan ısı, bazı endotermik maddeler eklenerek ısının yayılması önlenmeye çalışılmıştır. Hazırlanan kompozisyonlarda, ısıl ve mekanik değişimler incelenip optimize edildikten sonra in vitro biyouyumluluk testleri xi yapılmıştır. Çalışmalarımızda, ticari olarak bulunan ve kullanılmakta olan CMW1 kemik çimentosu kontrol grubu olarak seçilmiştir. Laboratuvarımızda yapılan deneylerle CMW1 kemik çimentosunun kür sıcaklığı oldukça yüksek olarak 96°C, basma ve çekme dayanımı sırasıyla 100 MPa ve 20 MPa olarak bulunmuştur. Laboratuarımızda hazırlanan formülasyonlarda hidroksiapatit eklenip 50 W 5 dakika oksijen plazma uygulanan kemik çimentosunun basma dayanımı ve çekme dayanımı sırasıyla 94 MPa ve 27 MPa, kür sıcaklığı ise 76°C olarak bulunmuştur. Bu kompozisyona mekanik dayanımı arttırmak için kitosan ve zeolit eklendiğinde ise basma dayanımı 98 MPa’a kadar çıkmıştır. Sonuç olarak, laboratuvarlarımızda mekanik özellikleri ticari ürün olan CMW1’e benzer olan ve ısıl özellikleri CMW1’den çok daha iyi olan yeni kemik çimentosu formülasyonları hazırlanmıştır. Hücre kültür deneyleri ve in vivo uygulamalar da yeni sentezlenen kemik çimentolarının biyolojik ortam ile uyumlu olduğunu göstermiştir. Kitosan içeren kemik çimentoları farelere uygulanmış ve uygulamadan dört hafta sonra defektli kemik bölgesinde yeni osteoid yapımı gözlenmiştir.Bone cements are used in orthopaedic surgery and densitry, and the commonly used commercial ones are prepared from poly (methyl methacrylate) (PMMA). In orthopaedic surgery bone cements are used as filling agents for the treatment of damaged tissues and they are used to stabilize the prosthesis by providing the mechanical interlock between bone and metal during the use of metal prothesis and to provide the homogeneous distribution of applied load. Acrylic bone cements are two-component systems. Powder part consists of poly (methyl metacrylate) particles and polymer initiator; liquid part consists of methyl methacrylate (MMA) monomer and polymerization accelerator. In the use of PMMA the most serious problems are the fracture of the bone cement due to insufficient mechanical strength and the local temperature increase (~80°C) due to highly exothermic polymerization which causes tissue necrosis. It is necessary to avoid the fracture of bone cements during long term usage, aseptic loosening of the interlock between bone and prosthesis and tissue necrosis caused by the the local temperature increase due to highly exothermic polymerization. Some parameters affect the properties of bone cements. Polymer/monomer ratio, particle size of PMMA particules, the ratio of initiator and accelerator with respect to other components and other additives are some examples of these parameters. In this project; different acrylic bone cement formulations were prepared, surface of the particules was modified with oxygen plasma, hydroxyapatite (HA) and/or chitosan were added to improve biocompatibility, thermal and mechanical properties and studies were carried out in order to produce a new bone cement of commercial quality. Heat absorbers were added to give endothermic reactions to avoid the diffusion of heat produced during exothermic polymerization. After the examination of thermal and mechanical properties of xiii prepared cements the optimum composition was chosen and in vitro biocompatibility tests were performed. CMW1, which is widely used as commercial cement, was selected as the control. The experiments performed in our laboratory, the curing temperature of CMW1 was found quite high as 96°C and compressive and tensile strength were found as 100 MPa and 20 MPa, respectively. Compressive strength, tensile strength and curing temperature of formulations prepared by the addition of hydroxyapatite and application of 50 W 5 minutes oxygen plasma were found as 94 MPa, 27 MPa and 76°C, respectively. When chitosan and zeolit were added to increase mechanical strength, compressive strength was increased up to 98 MPa. As a conclusion, when compared to commercial CMW1, bone cement formulations having similar mechanical strength but better thermal properties were prepared. Cell culture and in vivo applications also demonstrated that the newly synthesized bone cements are biocompatible with biological media. Bone cements were applied to rats and new osteoid formation was observed after four weeks of application in the defected area

Biyoaktif Doku Destek Malzemesi

Proje Özeti: Diyabet ülserleri, derin yanıklar ve bası yaraları gibi, derinin çok fazla açıldığı ve yeni dokunun oluşamadığı kronik vakalarda, yara iyileşmesi ve dokunun eski sağlıklı haline gelmesi çok zaman alıcı ve bazı durumlarda da mümkün olmayan bir olaydır. Doku hasarının çok ileri safhaya varması, geri dönüş ihtimalinin mümkün olamayacağı durumlarda hasarlı organı ampute etmek gerekir. Tıp bilim adamlarının, ‘yara iyileşmesi' konusu üzerinde yaptığı araştırmalar sonucu, yara iyileşmesinin mekanizması açıklığı kavuşturulmuştur. Çeşitli biyolojik ajanların, vitaminlerin ve iyonların eksikliklerinin, iyileşmeyi olumsuz etkilediği araştırmalar sonucu bulunmuş, ve bu eksiklikleri yok etmek yönünde çeşitli ilaç ve tedavi yöntemleri geliştirilmiştir. Açık yara bölgeleri mikroorganizmalar için uygun ortamlar oldukları için, yaranın enfekte olma riski çok fazladır. Dolayısı ile yara bölgesinin çok iyi temizlemesi ve üzerinin uygun bir yara örtü malzemesi ile kapatılması gerekir. Piyasada poliüretan, hidrokolloid ve değişik polimerlerden hazırlanan yara örtüleri bulunmaktadır. Bu örtülerin hiç biri biyolojik olarak yarayı tedavi edecek aktif ajanlar içermemektedir. Sadece, doku kendi kendine iyileşme gösterirken, onun enfekte olmasını önlemek amacıyla yara üzerini kapatmak amacıyla kullanılırlar. Diğer taraftan, biyoaktif yara örtüleri denilen polimerik yapılar üzerinde çok çalışılmaktadır ki, bu yara desteklerine yacanlı hücreler ya da büyüme faktörleri ve hormonları eklenebilir. Önerilen proje, biyouyumlu ve biyoemilimli bir polimer olan jelatin içine değişik dozlarda büyüme faktörleri ekleyerek yara destek malzemelerinin hazırlanması, doz etkisinin ratlar üzerinde test edilmesi, ve optimum şartları sağlayan yara desteklerinin preklinik uygulamalarının yapılması üzerinedir. Önerilen proje konusunda, yurt dışı incelemeli bir patent alınmıştır. (Nesrin Hasirci, Kezban Ulubayram, “Gelatin sponge structures used in medical applications and the process of production of these structures” TR98000539). Ülkemizde henüz yerli bir yara örtüsü bulunmaması, piyasamızın dışa bağımlı olması ve yara bakım malzemelerinin bilinçsiz tüketilmesi neticesinde ülke ekonomimiz çok büyük zarar görmektedir. Projemizin bir amacı da, bir Türk buluşu olan ve patent almış bulunan bu çalışmayı, hem araştırma hem de preklinik uygulamalar sonucu daha ileri taşıyabilmektir

Hemoperfusion studies with plasma polymer hexamethyldisiloxane coated activated charcoal.

Ph.D. - Doctoral Progra

SILICONE POLYMERIZATION BY GLOW-DISCHARGE APPLICATION

Polymerization of hexamethyldisiloxane (HMDS) on aluminum by application of capacitively coupled plasma was carried out under different polymerization conditions. The effect of applied frequency, power, and discharge duration on polymerization rate was investigated. Film adhesion was found to be directly related to applied frequency and power. Polymer deposits were examined with SEM and ATR, and the effect of the coat on wattability was sought by measuring the contact angles. The chemical structure of the coat was affected by the energy density applied during coat preparation