Rôles physiologique et pharmacologique de la protéine MRP4 dans l'hypertension artérielle pulmonaire

L hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie chronique engageant le pronostic vital. La maladie évolue rapidement vers une hypertrophie du ventricule droit puis à la mort et est secondaire à une obstruction chronique des petites artères pulmonaires liée à une à un remodelage hypertrophique de la paroi artérielle. Les nucléotides cycliques (AMPc et GMPc) sont des seconds messagers qui entrainent des effets antiprolifératifs et vasodilatateurs. Ils sont dégradés par les phosphodiesterases et il a été récemment montré qu ils étaient aussi extrudés hors des cellules par des pompes d efflux ATP dépendantes telle que la protéine MRP4 (Multidrug Resistance Associated Protein 4). L objectif de ce travail a été d étudier l effet de l inhibition de la protéine MRP4 sur l HTAP. Des études in vitro sur des CML d artères pulmonaires humaines ont été réalisées, ainsi que des études in vivo sur un modèle d hypertension artérielle induite par hypoxie chez la souris. Nous avons montré que MRP4 étaient exprimés dans les CML d artères pulmonaires et que son inhibition entrainait des effets antiprolifératifs. Ceci passe par une augmentation du taux de NC intracellulaire et une activation des voies PKA et PKG. De même, in vivo, des souris KO pour le gène codant la protéine MRP4 sont protégées du développement de la maladie. Enfin, le traitement par un inhibiteur pharmacologique de MRP4 de souris sauvages ayant contracté la maladie entraine une réversion de l hypertension pulmonaire. En conclusion, cette étude montre que MRP4 pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans l HTAPPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Inhibition of MRP4 prevents and reverses pulmonary hypertension in mice

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High performance, low complexity cooperative caching for Wireless Sensor Networks

During the last decade, Wireless Sensor Networks (WSNs) have emerged and matured at such point that currently support several applications like environment control, intelligent buildings, target tracking in battlefields, and many more. The vast majority of these applications require an optimization to the communication among the sensors so as to serve data in short latency and with minimal energy consumption. Cooperative data caching has been proposed as an effective and efficient technique to achieve these goals concurrently. The essence of these protocols is the selection of the sensor nodes which will take special roles in running the caching and request forwarding decisions. This article introduces a new metric to aid in the selection of such nodes. Based on this metric, we propose a new cooperative caching protocol, which is compared against the state-of-the-art competing protocols. The simulation results attest the superiority of the proposed protocol; the proposed solution achieves on the average 20% improvement w.r.t. the competing method for the examined performance measures. © 2009 IEEE

Genomic discovery and functional validation of MRP1 as a novel fetal hemoglobin modulator and potential therapeutic target in sickle cell disease

ABSTRACT Sickle cell disease (SCD) remains a major health burden with limited treatment options. Despite promising gene-editing clinical trials, there is an unmet need for cost-effective therapies. As induction of fetal hemoglobin (HbF) is an established therapeutic strategy for SCD, we conducted a genome-wide association study of circulating HbF levels in ~11,000 participants to identify further HbF modulators. We identified associations in 11 genomic regions, including eight novel loci such as ABCC1 (encoding multidrug resistance-associated protein 1, MRP1). Using gene-editing and pharmacological approaches, we showed that inhibition of MRP1 increases HbF, intracellular glutathione levels, and reduces sickling in erythroid cells from SCD patients. Overall, our findings identify several novel genetically-validated potential therapeutic targets for SCD, including promising proof-of-principle results from small molecule inhibition of MRP1