Az oxidatív stressz szerepe szívelégtelenségben

Absztrakt Az oxidatív stressz fontos szerepet játszik a szívelégtelenség kialakulásában. A szívizomzatban megtalálható összes sejttípus részt vesz az oxigén- és a nitrogén-szabadgyökök termelésében. A reaktívoxigén-származékok potenciális forrásának a szívben a NADPH-oxidáz, a nitrogén-oxid-szintázok, a lipoxigenázok, a ciklooxigenázok, a xantinoxidáz, a citokróm P450 enzimek, illetve a mitokondriális légzési lánc elemei tekinthetők. A reaktívoxigén-származékok okozta károsodás magában foglalja mind a vascularis rendszer (endotheldiszfunkció, atherosclerosis), mind a myocardium direkt károsodását (bal kamrai remodelling). A reaktívoxigén-származékok sejtszinten fehérje-, lipid- és DNS-károsodáshoz, valamint számos jelátviteli út modifikációjához vezetnek, amelyek központi szerepet töltenek be a remodelling, a hypertrophia és a kamrai dilatatio kialakulásában. Orv. Hetil., 2015, 156(47), 1916–1920

Poli(ADP-ribóz) polimeráz gátlók protektív hatásának vizsgálata kísérletes szívelégtelenség modellekben = Examination of the protective effect of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors in experimental heart failure models

Kutatásaink során kísérletes szívelégtelenség modellekben vizsgálatuk a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) gátlók hatását. Vizsgálatainkkal igazoltuk, hogy PARP-gátlók mérséklik a postinfarctusos remodelinget és védenek a szívelégtelenség kialakulásával szemben. Elsőként igazoltuk, hogy a PARP-gátlók jelentős hatással bírnak a szívelégtelenség pathomechanizmusában alapvető szerepet játszó jelátviteli utakra is. PARP-gátlás fokozta a túlélést segítő, ugyanakkor csökkentette bizonyos maladaptív jelátviteli utak aktivitását. Mindezek következtében a PARP-gátlóval kezelt szívek mind funkcionálisan, mind struktúrálisan lényegesen intaktabbak voltak, mint a kezeletlen szívek. Ráadásul az ACE-gátló enalaprillal összehasonítva a PARP-gátló kezelés hatékonyabbnak bizonyult a myocardialis remodeling kivédésében postinfarktusos szívelégtelenség modellben. Fiatal spontán hipertenzív patkányokban a PARP-gátlóknak a szívizom hypertrophia kialakulásával szembeni védő hatását igazoltuk. Ezen eredményeink publikálásra kerültek már, illetve egyesek még publikálás alatt állnak. Emellett idős spontán hipertenzív patkányokban a pangásos szívelégtelenség kialakulásával szemben is kifejezett védő hatást mutattak a PARP-gátlók, az állatok túlélését is javította a kezelés. Ezen adatain még részben feldolgozásra várnak. Doxorubicin kezelés által kiváltott cardiomyopathia modellben végzett vizsgálatunkból származó minták még feldolgozás alatt állnak. | The effect of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors was studied in various experimental heart failure models. We have demonstrated that PARP-inhibitors can moderate the postinfarction myocardial remodeling and can protect against the development of heart failure. We have firstly proved that PARP-inhibitors have a significant effect on signal transduction pathways which play a central role in the development of heart failure. PARP-inhibition activated the prosurvival signal transduction pathways and blocked the activity of several maladaptive signal transduction pathways. Due to these effects, hearts treated with PARP-inhibitors showed better functional and structural features compared to untreated hearts. In addition, PARP-inhibition was more effective against the development of myocardial remodeling in our postinfarction heart failure model compared to ACE-inhibition. In young spontaneous hypertensive rats the protective effect of PARP-inhibitors against the development of myocardial hypertrophy was demonstrated. These results were already published and several data are under publication. Moreover, in adult spontaneous hypertensive rats PARP-inhibition protects against the transition from hypertrophic cardiomyopathy to decompensated heart failure. These results will be published shortly. Finally, tissue samples derived from a toxic (doxorubicin-induced) cardiomyopathy model are yet under measurements

PARP-Inhibitor Treatment Prevents Hypertension Induced Cardiac Remodeling by Favorable Modulation of Heat Shock Proteins, Akt-1/GSK-3beta and Several PKC Isoforms.

Spontaneously hypertensive rat (SHR) is a suitable model for studies of the complications of hypertension. It is known that activation of poly(ADP-ribose) polymerase enzyme (PARP) plays an important role in the development of postinfarction as well as long-term hypertension induced heart failure. In this study, we examined whether PARP-inhibitor (L-2286) treatment could prevent the development of hypertensive cardiopathy in SHRs. 6-week-old SHR animals were treated with L-2286 (SHR-L group) or placebo (SHR-C group) for 24 weeks. Wistar-Kyoto rats were used as aged-matched, normotensive controls (WKY group). Echocardiography was performed, brain-derived natriuretic peptide (BNP) activity and blood pressure were determined at the end of the study. We detected the extent of fibrotic areas. The amount of heat-shock proteins (Hsps) and the phosphorylation state of Akt-1Ser473, glycogen synthase kinase (GSK)-3betaSer9, forkhead transcription factor (FKHR)Ser256, mitogen activated protein kinases (MAPKs), and protein kinase C (PKC) isoenzymes were monitored. The elevated blood pressure in SHRs was not influenced by PARP-inhibitor treatment. Systolic left ventricular function and BNP activity did not differ among the three groups. L-2286 treatment decreased the marked left ventricular (LV) hypertrophy which was developed in SHRs. Interstitial collagen deposition was also decreased by L-2286 treatment. The phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2Thr183-Tyr185, Akt-1Ser473, GSK-3betaSer9, FKHRSer256, and PKC epsilonSer729 and the level of Hsp90 were increased, while the activity of PKC alpha/betaIIThr638/641, zeta/lambda410/403 were mitigated by L-2286 administration. We could detect signs of LV hypertrophy without congestive heart failure in SHR groups. This alteration was prevented by PARP inhibition. Our results suggest that PARP-inhibitor treatment has protective effect already in the early stage of hypertensive myocardial remodeling

PARP-Inhibitor Treatment Prevents Hypertension Induced Cardiac Remodeling by Favorable Modulation of Heat Shock Proteins, Akt-1/GSK-3β and Several PKC Isoforms

Spontaneously hypertensive rat (SHR) is a suitable model for studies of the complications of hypertension. It is known that activation of poly(ADP-ribose) polymerase enzyme (PARP) plays an important role in the development of postinfarction as well as long-term hypertension induced heart failure. In this study, we examined whether PARP-inhibitor (L-2286) treatment could prevent the development of hypertensive cardiopathy in SHRs. 6-week-old SHR animals were treated with L-2286 (SHR-L group) or placebo (SHR-C group) for 24 weeks. Wistar-Kyoto rats were used as aged-matched, normotensive controls (WKY group). Echocardiography was performed, brain-derived natriuretic peptide (BNP) activity and blood pressure were determined at the end of the study. We detected the extent of fibrotic areas. The amount of heat-shock proteins (Hsps) and the phosphorylation state of Akt-1Ser473, glycogen synthase kinase (GSK)-3βSer9, forkhead transcription factor (FKHR)Ser256, mitogen activated protein kinases (MAPKs), and protein kinase C (PKC) isoenzymes were monitored. The elevated blood pressure in SHRs was not influenced by PARP-inhibitor treatment. Systolic left ventricular function and BNP activity did not differ among the three groups. L-2286 treatment decreased the marked left ventricular (LV) hypertrophy which was developed in SHRs. Interstitial collagen deposition was also decreased by L-2286 treatment. The phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2Thr183-Tyr185, Akt-1Ser473, GSK-3βSer9, FKHRSer256, and PKC εSer729 and the level of Hsp90 were increased, while the activity of PKC α/βIIThr638/641, ζ/λ410/403 were mitigated by L-2286 administration. We could detect signs of LV hypertrophy without congestive heart failure in SHR groups. This alteration was prevented by PARP inhibition. Our results suggest that PARP-inhibitor treatment has protective effect already in the early stage of hypertensive myocardial remodeling

A citokeratin-18 sejthalálmarker vizsgálata sikeres cardiopulmonalis resuscitatión átesett betegpopulációban = The prognostic value of cytokeratin-18 cell death marker in cardiac arrest survivors

Absztrakt: Bevezetés: Citokeratin-18 (CK-18) az újraélesztés kapcsán kialakuló ischaemiás-reperfúziós károsodás kiváltotta teljes sejthalál során kerül a véráramba. Kaszpázok által hasított formája specifikus az apoptózis folyamatára. A markerek számos kórképben prognosztikus értékűnek bizonyultak. Tanulmányunkban elsőként vizsgáltuk prognosztikus értéküket reanimált betegpopulációban. Módszer: 40, sikeresen újraélesztett betegnél határoztuk meg a sejthalálmarkerek szintjét 6 órán belül, 24 és 72 óra múlva. Ezeket összevetettük a 30 napos túléléssel, a neurológiai kimenetellel, a szervfunkciós károsodást jellemző laboratóriumi, fizikális és terápiás jellemzőkkel, valamint a reanimáció körülményeivel. Eredmények: A reanimált betegek CK-18-plazmakoncentrációja a szakirodalomban leírt egészséges, posztoperatív és szeptikus populáció értékeinek a többszöröse volt (3842 vs. 242; 559; 1644 ng/l); a hasított és intakt CK-18 aránya alacsonyabb volt (0,14 vs. 0,58; 0,22; 0,24), ami jelentős sejtkárosodásra és a nekrózis dominanciájára utal. A markerek szintje azonban nem mutatott összefüggést a túléléssel, a neurológiai statusszal és a reanimáció körülményeivel sem. Veseelégtelenség esetén a CK-18 szintjének csökkenése elmaradt. Szignifikáns negatív korrelációt figyeltünk meg a 6 órás hemoglobin- és CK-18-szint között (r = –0,400, p<0,01), a 30 napos túlélésnek mégis az alacsonyabb hemoglobinértékek kedveztek. Következtetés: Várakozásunkkal ellentétben a vizsgált markerek nem bírtak prognosztikus értékkel újraélesztett betegpopulációban. A kimenetelt valószínűleg nem a teljes sejtkárosodás, hanem egy kisebb, a fenti markerekkel szenzitíven nem vizsgálható kritikus szerepű sejtpopuláció károsodása, valamint a beteg tartalékkapacitásai befolyásolják. Orv Hetil. 2020; 161(1): 26–32. | Abstract: Introduction: Cytokeratin-18 (CK-18) is releasing into the blood during systemic cell death due to ischemia-reperfusion injury after cardiac arrest. Its caspase-cleaved form is specific to apoptosis. Previous investigations proved their prognostic value in different conditions. We firstly investigated the prognostic value of these markers after cardiac arrest. Method: Plasma samples of 40 resuscitated patients were collected 6, 24, and 72 hours after successful resuscitation to determine the marker concentrations. We investigated the association of the markers with the 30-day mortality, neurological outcome, circumstances of the cardiac arrest, laboratory and physical parameters. Results: Resuscitated patients had highly elevated CK-18 levels (3842 vs. 242; 559; 1644 ng/L) and decreased caspase-cleaved CK-18/CK-18 ratio (0.14 vs. 0.58; 0.22; 0.24) compared to healthy subjects, septic and postoperative patients suggesting severe grade of cell death, mainly necrosis. Neither the marker concentrations nor their kinetics showed difference between survivors and non-survivors. They did not show association with the length of the resuscitation, the initial rhythm or the neurological outcome either. CK-18 decreased in patients with good renal function in contrast to patients with renal failure. Significant negative correlation was observed between the 6-hour cytokeratin-18 and hemoglobin concentrations (r = –0.400, p<0.01), while the 30-day survival was associated with lower hemoglobin levels. Conclusion: Surprisingly the biomarkers did not show prognostic value among resuscitated population. The outcome is probably not determined by the complete cell damage, but the loss of a small group of cells with critical role and the reserve capacity of the patient. Orv Hetil. 2020; 161(1): 26–32