Molekulare Basis der zielgerichteten Therapien bei metastasierenden Nierenzellkarzinomen

Zusammenfassung: In den letzten Jahren haben durch die Einführung der so genannten "targeted therapy" die patientenindividuellen Entscheidungsmöglichkeiten bei metastasierendem Nierenkarzinomen deutlich zugenommen. Grundlage dieser neuen Behandlungsmöglichkeiten ist die Inaktivierung des von-Hippel-Lindau- (VHL-)Tumorsuppressorgens. Dies resultiert in der Expression verschiedener proangiogener Wachstumsfaktoren, u.a. VEGF und PDGF. Basis der Therapie mit den neuen Medikamenten, z.B. Sorafenib, Sunitib und Temsirolimus, ist die Unterbrechung der Phosphorylierungskaskade in der Zelle, was zu einer Verhinderung der Signaltransduktion führt. Die Einsatzmöglichkeiten dieser Medikamente bei Patienten mit klarzelligen Nierenzellkarzinomen (kNZK) richten sich an bestimmten Signalwegen nach Inaktivierung von VHL aus und müssen unter Berücksichtigung der Möglichkeiten, Grenzen und Nebenwirkungen der neuen Substanzen abgewogen werden. Ein prädiktiver Marker für das Ansprechen dieser "targeted therapy" existiert bislang allerdings noch nich

Zystische Nierentumoren: Neue Tumortypen und aktuelle molekulare Erkenntnisse

Zusammenfassung: Nierentumoren mit makroskopisch prominenter Zystenbildung umfassen ein breites Spektrum bekannter, aber auch weniger bekannter und neuer Nierentumorentitäten. Bekannte Nierentumoren mit dominanter Zystenbildung schließen das zystische Nephrom, den gemischten Epithel- und Stromatumor, das synoviale Sarkom und das multilokuläre zystische Nierenzellkarzinom ein (WHO-Klassifikation 2004). In jüngster Zeit wurden neue Tumortypen beschrieben, die ebenfalls durch eine markante Zystenbildung charakterisiert sind. Beispiele sind das tubulozystische Karzinom und Nierenkarzinome in Endstadium-Nieren. Durch ihren charakteristischen Phänotyp und ihr biologisches Verhalten werden diese Nierentumortypen sehr wahrscheinlich in eine zukünftige WHO-Klassifikation als eigene Subtypen aufgenommen werden. Bei Patienten mit von-Hippel-Lindau-Syndrom treten neben Zysten multiple klarzellige Nierenzellkarzinome auf. Auch sporadische klarzellige Nierenzellkarzinome enthalten oftmals Zysten. Das multilokuläre zystische Nierenzellkarzinom besteht nahezu ausschließlich aus Zysten und wird mittlerweile als besonderer Subtyp des klarzelligen Nierenzellkarzinoms angesehen. Jüngere molekulare Untersuchungen postulieren beim von-Hippel-Lindau-Syndrom einen zystenabhängigen molekularen Tumorentstehungsmechanismus, während bei sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinomen ein so genannter zystenunabhängiger Entstehungsmechanismus anzunehmen is

Biomarker für Nierenkarzinome: Was ist gerechtfertigt?

Zusammenfassung: Der Einsatz von Biomarkern bietet sich bei Nierenzellkarzinomen für die Diagnosesicherung, eine bessere Vorhersage der Prognose, aber auch für die Vorhersage des Ansprechens auf innovative zielgerichtete Therapieansätze an. Angesichts verschiedener neuer Nierentumorentitäten, die in den vergangenen Jahren identifiziert wurden, gewinnen diagnostische Marker vor allem in der Immunhistochemie an Bedeutung. Im Gegensatz dazu gibt es noch keine Biomarker mit ausreichender Evidenz, um sie für prognostische oder prädiktive Aussagen uneingeschränkt empfehlen zu können. Entscheidend für die Therapie sind nach wie vor die korrekte Klassifikation eines Nierentumors, die Bestimmung des Differenzierungsgrades und die Stadieneinteilung. Jüngere Arbeiten haben gezeigt, dass insbesondere für eine korrekte Stadieneinteilung die Aufarbeitung des Nierenhilus von Bedeutung ist. Trotz der Erfolge der zielgerichteten Therapieansätze gibt es − im Gegensatz zu etablierten molekularen prädiktiven Markern beim Lungenkarzinom, Mammakarzinom und malignen Melanom − keine prädiktiven molekularen Biomarker bei Nierenkarzinomen. Die Übersichtsarbeit fasst jüngere Entwicklungen auf dem Gebiet der diagnostischen, prognostischen und prädiktiven Biomarker zusamme

Neue Aspekte der Pathologie des Nierenzellkarzinoms

Zusammenfassung: Die neuen Behandlungsmöglichkeiten für Nierenzellkarzinome haben das Interesse an der Histogenese und den molekularen Veränderungen von Nierentumoren erheblich verstärkt. Die aktuelle Klassifikation der Nierentumoren beruht auf spezifischen molekularen Veränderungen und charakteristischen biologischen Eigenschaften. Es wurden in den letzten Jahren mehrere neue Tumortypen identifiziert, deren Kenntnis erheblichen Einfluss auf die Auswahl der Behandlungsstrategien hat. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird die aktuelle Nomenklatur der Nierenneoplasien unter besonderer Berücksichtigung neuer Nierentumortypen diskutiert. Die Kenntnis von Xp11-Translokationskarzinomen und Nierentumoren mit dominanter Zystenbildung ist diagnostisch relevant. Bestimmte Genotyp-Phänotyp-Korrelationen haben zunehmenden Einfluss auf die Auswahl der Therapieverfahren und die Einschätzung der Prognose. Gleichzeitig führt eine umfangreichere pathologisch-anatomische Aufarbeitung von Nephrektomiepräparaten unter besonderer Berücksichtigung des Nierenhilus zu einer korrekteren TNM-Stadienklassifikation mit genauerer Prognosevorhersage mit sic

Dokumentation der diagnostischen Qualität im Krankenhaus: Auswertung der Autopsieberichte

Zusammenfassung: Die Gründe für die Abnahme der Autopsierate in den meisten Krankenhäusern sind vielfältig. Häufig wird der Nachweis von Diagnoseirrtümern als Argument für eine hohe Autopsierate benutzt, jedoch ist die diagnostische Qualität in einem Krankenhaus weitgehend unabhängig von der Autopsierate. In Zürich wurde in einer Langzeitstudie gezeigt, dass mithilfe einer detaillierten Auswertung der Autopsieberichte zusammen mit den internistischen Krankenakten eine hohe diagnostische Qualität dokumentiert werden kann. So ging die Häufigkeit der diagnostischen Fehler der KlasseI in der inneren Medizin von 16% (1972), 9% (1982), 7% (1992) auf 2% (2002) zurück. Wesentliche Ursache dafür sind in erster Linie die verbesserten diagnostischen Möglichkeiten der Kliniker (Computertomographie, "magnetic resonance imaging" etc.). Im Jahr 2010 betrug am gesamten Klinikum die Zahl der Klasse-I-Fehler nur 1%. Diese ausgesprochen niedrige Zahl von Klasse-I-Diagnosediskrepanzen wurde im jährlichen Qualitätsbericht des UniversitätsSpitals Zürich publiziert. Die Autoren hoffen, dass durch die Berücksichtigung von Autopsiedaten in den jährlichen Qualitätsberichten in positiver Weise die diagnostische Qualität des ärztlichen Handelns dokumentiert wird und somit Spitaladministration sowie Gesundheitspolitik besser überzeugt werden können, sich für eine angemessene Autopsierate einzusetze

Funktionen des VHL-Proteins bei Entstehung und Progression von Nierenzellkarzinomen

Zusammenfassung: Die Keimbahninaktivierung des von-Hippel-Lindau- (VHL-)Gens ist verantwortlich für das VHL-Syndrom. Somatische VHL-Mutationen finden sich in klarzelligen Nierenzellkarzinomen, aber auch anderen Tumoren. In den letzten Jahren konnten vielfältige Funktionen des von VHL-kodierten Proteins (pVHL) aufgeklärt werden. pVHL hat keine eigene enzymatische Aktivität, aber interagiert mit verschiedenen Proteinpartnern. Man geht heute davon aus, dass pVHL ein Mehrzweckadapterprotein ist, welches zahlreiche Genexpressionsprogramme kontrolliert. Die am besten charakterisierte pVHL-Funktion ist die Regulation des Hypoxie-induzierbaren-Faktor-α- (HIF-α-)Transkriptionsfaktors. Daneben gibt es aber noch zahlreiche andere HIF-unabhängige pVHL-Funktionen. Diese beinhalten z.B. die Beeinflussung der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix, die Stabilisierung der Mikrotubuli in einer Zelle, die Regulation verschiedener Zielproteine mit Enzymaktivität oder die Hemmung der Nierenzystenbildung. Diese komplexen Mechanismen zeigen, dass die Konsequenzen einer pVHL-Dysregulation verschiedenste molekulare Veränderungen bei der Tumorbildung bzw. -progression in unterschiedlicher Art und Weise beeinflusst. In der vorliegenden Übersicht soll die Funktion des VHL-Proteins als ein Mehrzweckadapterprotein beschrieben werden, durch das verschiedenste zelluläre Prozesse kontrolliert werde

On the next-to-next-to-leading order QCD corrections to heavy-quark production in deep-inelastic scattering

The contribution of quarks with masses m >> Lambda_QCD is the only part of the structure functions in deep-inelastic scattering (DIS) which is not yet known at the next-to-next-to-leading order (NNLO) of perturbative QCD. We present improved partial NNLO results for the most important structure function F_2(x,Q^2) near the partonic threshold, in the high-energy (small-x) limit and at high scales Q^2 >> m^2; and employ these results to construct approximations for the gluon and quark coefficient functions which cover the full kinematic plane. The approximation uncertainties are carefully investigated, and found to be large only at very small values, x smaller about 10^-3, of the Bjorken variable.Comment: 62 pages, LaTeX, 13 figures. Erratum for eq.(B.7

Bedeutung molekularpathologischer Methoden in der Onkologie: Pathologie und onkologische Entscheidungsprozesse

Zusammenfassung: Die Anzahl von molekularen Untersuchungen in der Histo- und Zytopathologie hat in den letzten Jahren, insbesondere mit zunehmender Bedeutung der sog. personalisierten Medizin bei Krebspatienten, stark zugenommen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen fließen vermehrt in die Pathologieberichte ein, die den behandelnden Ärzten als Grundlage für weitere Therapieentscheidungen dienen. Die wichtigsten molekularen Methoden, die derzeit in der Pathologie eingesetzt werden, werden mit ihren Möglichkeiten und Grenzen vorgestell

Bedeutung molekularpathologischer Methoden in der Onkologie: Pathologie und onkologische Entscheidungsprozesse

Zusammenfassung: Die Anzahl von molekularen Untersuchungen in der Histo- und Zytopathologie hat in den letzten Jahren, insbesondere mit zunehmender Bedeutung der sog. personalisierten Medizin bei Krebspatienten, stark zugenommen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen fließen vermehrt in die Pathologieberichte ein, die den behandelnden Ärzten als Grundlage für weitere Therapieentscheidungen dienen. Die wichtigsten molekularen Methoden, die derzeit in der Pathologie eingesetzt werden, werden mit ihren Möglichkeiten und Grenzen vorgestell