Lipofil oldallánccal módosított cinkona organokatalizátorok: Cinchona organocatalysts modified with a lipophilic moiety

Nowadays, the recovery of organocatalysts is a crucial issue considering both environmental and economic aspects. An effective and simple solution to meet this challenge is to change the solubility of the reaction components compared to each other. To reach this aim, lipophilic side chain can be incorporated into the organocatalyst. This causes a considerable difference in the polarity, which allows the catalyst and the other components of the reaction mixture to be separated from one another by filtration after changing the solvent or by an extraction step. Our aim was to develop a new synthetic method for the incorporation of a lipophilic moiety into the catalysts. At first, starting from methyl gallate, we prepared a carboxylic acid derivative containing three octadecyl groups. This lipophilic unit was then linked in an amide formation reaction to a cinchona squaramide organocatalyst (through an aminoethyl linker), which had previously led to excellent enantioselectivity in Michael reactions. In the amide formation, we examined the acyl chloride pathway and coupling agents as well. We plan to apply the gained lipophilic catalyst in various asymmetric conjugate addition reactions.  Kivonat Napjainkban környezetvédelmi és gazdaságossági szempontból egyaránt fontos feladat az orga­nokatalizátorok visszaforgatása. Erre hatékony és egyszerű megoldást jelent, ha megváltoztatjuk a re­akcióelegy komponenseinek oldhatóságát egymáshoz képest. Ez többek közt az organokatalizátorra történő lipofil oldallánc beépítésével érhető el. Az így adódó jelentős különbség a katalizátor és a reakcióelegy többi komponensének polaritása között lehetővé teszi, hogy azokat egy oldószercserét követő szűréssel, vagy egy extrakciós lépéssel elválasszuk egymástól. Célkitűzésünk egy új szintetikus módszer kidolgozása volt, mellyel lipofil oldalcsoport építhető be a katalizátorokra. Ehhez először metil-gallátból kiindulva egy három oktadecilcsoportot tartalmazó karbonsavszármazékot állítottunk elő. Ezt a lipofil egységet savamidképzési reakcióval rögzítettük egy cinkona-négyzetamid organokatalizátorra (egy aminoetil linkeren keresztül), amely korábban kitűnő enantioszelektivitás elérését tette lehetővé Michael-reakciókban. Az amidképzésnél savkloridképzést és kapcsolószerek alkalmazását is vizsgáltunk. A kapott lipofilezett katalizátort a jövőben különböző aszimmetrikus konjugált addíciós reakciókban tervezzük alkalmazni

Királis (tio)négyzetamid organokatalizátorok előállítása és alkalmazása: Synthesis and application of chiral (thio)squaramide organocatalysts

During my research work cinchona-, and proline-based chiral squaramide, and thiosquaramide organocatalysts were synthesized. The promising new organocatalyst class, the thiosquaramides, were gained by the thionation of the appropriate squaramide with pyridine complex of phosphorus pentasulfide. In 2017, Rawal and his co-workers were the first ones who successfully managed to apply the double hydrogen-bond donor thiosquaramides in asymmetric reactions. They recognized the great potential of this new type of catalyst. If the carbonyl groups of squaramide are converted to thiocarbonyl groups, the acidity of the hydrogen-bond unit increases which can result in stronger hydrogen bond between the substrate(s) and the catalyst. Moreover, thiosquaramides are found to be more soluble in nonpolar organic solvent than their squaramide counterparts. The synthesized organocatalysts were applied in asymmetric C–C coupling reactions, furthermore, the proline-based (thio)squaramide were proved to be excellent organocatalysts for the enamine catalysed Diels–Alder reaction. Kivonat Kutatómunkám során cinkona alkaloid, valamint prolin alapú királis négyzetamid, illetve tionégyzetamid organokatalizátorokat állítottam elő. A tionégyzetamidokat a megfelelő négyzetamidokból foszfor-pentaszulfid piridin komplexével történő tionálás segítségével alakítottam ki. 2017-ben Rawal és munkatársai elsőként alkalmazták sztereoszelektív szintézisekben a kétszeres hidrogénkötés donor típusú tionégyzetamid organokatalizátorokat. Azt találták, hogyha a karbonilcsoportokat tiokarbonil csoportokra cserélik, akkor a katalizátor savas karaktere növekszik és ezáltal jobb hidrogénkötés donorként viselkedhet. Ezenfelül a tionégyzetamidok további előnye a négyzetamidokkal szemben, hogy nagyobb lipofilitásuk révén gyakran jobb oldhatósággal rendelkeznek a szerves oldószerekben. Az előállított organokatalizátorokat C–C kapcsolási konjugált addícióban vizsgáltam, továbbá, a prolin alapú organokatalizátorokat sikeresen alkalmaztam enamin katalizált Diels–Alder-reakcióban is

Potenciális bioaktivitással rendelkező cinkona alapú organokatalizátorok vizsgálata: Study of cinchona-based organocatalysts with potential bioactivity

One of the major representatives of organocatalysts is the group of  cinchona alkaloids, which, in addition to their outstanding role in organic synthesis, also have diverse biological effects. An excellent example is quinine, a long-known and generally used antimalarial agent possessing anticancer activity as well, thus the study of bioactivity and anticancer toxicity of other organocatalysts may be a question of interest. Multidrug resistance (MDR) is the main reason for the failure of chemotherapy, owing to the process in which malignant tumor cells develop resistance towards the cytotoxic agents used during the treatment. One of the most significant mechanisms of MDR is the elevated expression of P-glycoprotein (Pgp, ABCB1, MDR1), a protein belonging to the family of ABC (ATP-binding cassette) transporters, which recognizes many chemotherapeutic compounds as its substrate. We aimed to synthesize amine, thiourea, and squaramide derivatives from quinine, which, based on previous results of our research group, are presumably able to eliminate multidrug-resistant cells overexpressing Pgp. The synthesized compounds were tested and evaluated on parental and MDR cancer cell lines. Chemotypes have been successfully characterized in terms of cytotoxicity and resistance. Kivonat Az organokatalizátorok egy jelentős képviselői a cinkona alkaloidok, amelyek kémiai szerepük mellett változatos biológiai hatással is rendelkeznek. Ennek kiváló példája a kinin, amely egy régóta ismert és alkalmazott maláriaellenes szer, rákellenes hatással is rendelkezik, így érdekes kérdésként vetődhet fel további organokatalizátorok bioaktivitásának, rákellenes toxicitásának vizsgálata. A rosszindulatú tumorok kezelése során alkalmazott kemoterápia gyakran azért vall kudarcot, mert a tumorsejtek rezisztenssé válnak az alkalmazott citotoxikus szerekre, kialakul a multidrog rezisztencia (MDR). Az MDR egyik legjelentősebb mechanizmusa az ABC (ATP-binding cassette) transzporterek családjába tartozó P-glikoprotein (Pgp, ABCB1, MDR1) fehérje fokozott expressziója, amely számos kemoterápiás vegyületet szubsztrátjaként ismer fel. Célunk a kininből kiindulva olyan amin, tiokarbamid és négyzetamid származékok szintézise volt, amelyek a kutatócsoportunk korábbi eredményei alapján feltételezhetően képesek eliminálni a Pgp-t túlexpresszáló multidrog rezisztens sejteket. A szintetizált vegyületek tesztelését parentális és MDR rákos sejtvonalakon végeztük. Citotoxicitás és rezisztencia terén is sikeresen jellemeztük a kemotípusokat

Comparison of Cinchona Catalysts Containing Ethyl or Vinyl or Ethynyl Group at Their Quinuclidine Ring

Numerous cinchona organocatalysts with different substituents at their quinuclidine unit have been described and tested, but the effect of those saturation has not been examined before. This work presents the synthesis of four widely used cinchona-based organocatalyst classes (hydroxy, amino, squaramide, and thiourea) with different saturation on the quinuclidine unit (ethyl, vinyl, ethynyl) started from quinine, the most easily available cinchona derivative. Big differences were found in basicity of the quinuclidine unit by measuring the pKa values of twelve catalysts in six solvents. The effect of differences was examined by testing the catalysts in Michael addition reaction of pentane-2,4-dione to trans-β-nitrostyrene. The 1.6–1.7 pKa deviation in basicity of the quinuclidine unit did not result in significant differences in yields and enantiomeric excesses. Quantum chemical calculations confirmed that the ethyl, ethynyl, and vinyl substituents affect the acid-base properties of the cinchona-thiourea catalysts only slightly, and the most active neutral thione forms are the most stable tautomers in all cases. Due to the fact that cinchonas with differently saturated quinuclidine substituents have similar catalytic activity in asymmetric Michael addition application of quinine-based catalysts is recommended. Its vinyl group allows further modifications, for instance, recycling the catalyst by immobilization