Regulation of enteroendocrine function by bioactive components through their interaction with bitter taste receptors

El sistema enteroendocrí es troba al tracte gastrointestinal i controla la gana i l’activitat pancreàtica endocrina, entre altres funcions. Els compostos bioactius que estimulen aquest sistema són candidats terapèutics per tractar patologies relacionades amb aquestes funcions. Prèviament s’ha identificat que un extracte de proantocianidines de llavors de raïm (GSPE) és antidiabètic per les seves capacitats de millora de la funció de les cèl·lules i la seva capacitat saciant, com a conseqüència en part de l’activació del sistema enteroendocrí. El nostre grup ha relacionat les secrecions enteroendocrines induïdes per polifenols amb l'estimulació de receptors del gust amarg (TAS2R) in vitro, però si això es reflecteix en una ingesta alterada encara és deconegut. Per això, és necessari comprendre millor aquest sistema per poder desenvolupar millors estratègies terapèutiques. Aquesta tesi aborda si les secrecions d’intererohormones induïdes per GSPE modulen la producció de glucagó pancreàtic i si aquestes secrecions es regulen mitjançant l’estimulació específica de TAS2R que condueix a un control diferencial de la ingesta d’aliments. Aquesta hipòtesi s’ha avaluat amb estudis in vivo en rates i estudis ex vivo en mostres intestinals. Hem identificat que el glucagó és més sensible que la insulina a GSPE, fet que es correlaciona amb una secreció il·leal de GLP1 millorada.El sistema enteroendocrino se encuentra en el tracto gastrointestinal y controla el apetito y la actividad pancreática endocrina, entre otras funciones. Los compuestos bioactivos que estimulan este sistema son candidatos terapéuticos para tratar patologías relacionadas con estas funciones. Previamente se identificó que un extracto de proantocianidinas de semillas de uva (GSPE) es antidiabético por sus capacidades de mejora de la función de las células y su capacidad saciante, como consecuencia en parte activar del sistema enteroendocrino. Nuestro grupo relacionó las secreciones enteroendocrinas inducidas por polifenoles con la estimulación de receptores del gusto amargo (TAS2R) in vitro, pero si esto se refleja en una ingesta alterada aún se desconoce. Por esto, es necesario comprender mejor este sistema para poder desarrollar mejores estrategias terapéuticas. Esta tesis aborda si las secreciones enteroendocrinas inducidas por GSPE modulan la producción de glucagón pancreático y si estas se regulan mediante la estimulación específica de TAS2R que conduce a un control diferencial de la ingesta. Esta hipótesis se ha evaluado con estudios in vivo en ratas y estudios ex vivo en muestras intestinales. Hemos identificado que el glucagón es más sensible que la insulina a GSPE, lo que se correlaciona con una secreción ileal de GLP1 mejorada.The enteroendocrine system is located in the gastrointestinal tract and controls appetite and endocrine pancreatic activity, among other functions. Thus, bioactive compounds that stimulate the enteroendocrine system are therapeutic candidates for treating pathologies related to these functions. Previous research has identified a grape-seed proanthocyanidin extract (GSPE) as antidiabetic for its -cell function enhancement abilities and its appetitesuppressing activity at least partly through activating the enteroendocrine system. Moreover, our group has linked the polyphenol-induced enteroendocrine secretions to the stimulation of some bitter taste receptors (TAS2R) in vitro, but whether it results in an altered food intake has not been studied yet. Since little is known of the mechanisms used by polyphenols to stimulate secretory mechanisms of the enteroendocrine system, there is a need to fully comprehend this system to specifically target it with a therapeutic strategy. For this reason, this thesis addressed whether GSPE-induced enterohormone secretions modulate pancreatic glucagon production, and whether these secretions are regulated through the specific stimulation of TAS2R leading to a differential control of food intake. This hypothesis was assessed with in vivo studies in rats and ex vivo studies in intestinal samples