STUDIO DI FASE II DI CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE CON FOLFOXIRI IN PAZIENTI CON CARCINOMA DEL PANCREAS LOCALMENTE AVANZATO

Il carcinoma del pancreas rappresenta la quarta causa di morte per neoplasia nei paesi occidentali con una mortalità che approssima la sua incidenza. La chirurgia rappresenta l’unico trattamento potenzialmente curativo per l’adenocarcinoma pancreatico e la radicalità della resezione costituisce un importante fattore prognostico nei pazienti resecati con un vantaggio, in termini di probabilità di sopravvivenza a lungo termine, a favore dei pazienti con margini di resezione indenni (R0). Tuttavia alla diagnosi, solo il 20% dei pazienti presenta una malattia resecabile a causa della presenza di metastasi a distanza e/o della diffusione loco-regionale di malattia. Circa il 20% dei pazienti mostra invece alla diagnosi, un quadro di malattia definita localmente avanzata o a resecabilità borderline in base all’infiltrazione di segmenti di vasi venosi (in particolare vena porta o vena mesenterica superiore) o arteriosi (arteria mesenterica superiore o rami del tripode celiaco). Questi pazienti sono a maggior rischio di resezione chirurgica non radicale e di presentare una malattia micrometastatica e, pertanto, sono solitamente candidati a trattamenti medici. Negli ultimi anni il trattamento medico del carcinoma del pancreas ha subito notevoli miglioramenti grazie all’utilizzo di regimi polichemioterapici che hanno dimostrato una maggiore attività ed efficacia rispetto al tradizionale trattamento con Gemcitabina. In particolare un regime di combinazione di 5-Fluorouracile/Acido Folinico, Irinotecano e Oxaliplatino, denominato FOLFIRINOX, ha recentemente dimostrato, in un ampio studio di fase III, un aumento della sopravvivenza mediana a circa 11 mesi e un tasso di risposte obiettive superiore al 30% in pazienti con malattia metastatica. La disponibilità di regimi chemioterapici attivi ha portato a provare il loro utilizzo anche nella malattia localmente avanzata o a resecabilità borderline con l’obiettivo di selezionare meglio i pazienti potenzialmente resecabili e di aumentare il tasso di resezioni radicali. Con queste premesse, abbiamo deciso di effettuare uno studio di fase II in pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato o borderline per resecabilità per valutare l’attività del FOLFOXIRI, un regime chemioterapico che prevede sempre la combinazione tra 5-Fluorouracile/Acido Folinico, Irinotecan e Oxaliplatino e in cui, rispetto al FOLFIRINOX, il 5-Fluorouracile viene somministrato completamente in infusione continua e l’Irinotecan è somministrato a dose lievemente ridotta. Questo regime è stato selezionato in quanto già ampiamente utilizzato dal nostro gruppo nel trattamento di altri tumori gastrointestinali e perché potrebbe comportare vantaggi in termini di tossicità rispetto al regime francese. L’obiettivo principale dello studio è stata la valutazione delle resezioni chirurgiche radicali dopo chemioterapia neoadiuvante con FOLFOXIRI, ipotizzando un aumento del tasso di resezioni radicali dal 30% previsto al 50%. Da settembre 2011 a settembre 2013, sono stati pertanto arruolati nello studio, e trattati con FOLFOXIRI, 43 pazienti affetti da carcinoma del pancreas localmente avanzato o borderline resectable, in buone condizioni generali e di età inferiore a 75 anni, che rispettavano tutti i criteri di inclusione e di esclusione dello studio. Sono stati somministrati un totale di 301 cicli di chemioterapia con una mediana di 6 cicli per paziente. Durante il trattamento chemioterapico non son state osservate morti tossiche ma in 21 pazienti è stato necessario almeno un rinvio della somministrazione del trattamento e in 15 casi si è dovuto ridurre la dose dei chemioterapici. Ventuno pazienti hanno inoltre presentato almeno un episodio di tossicità di grado 3-4. Al momento dell’analisi dei dati, 40 pazienti sono risultati valutabili per risposta obiettiva: 15 pazienti (34,9%) hanno presentato una risposta parziale; una stabilità di malattia, come migliore risposta al trattamento, si è presentata in 23 (53,5%) casi mentre 2 (4,6%) pazienti sono andati incontro a progressione di malattia durante il trattamento. I pazienti che, terminata la terapia neoadiuvante, hanno effettuato l’intervento chirurgico sono stati 20: in 19 di questi l’intervento è stato radicale con margini di resezione chirurgica R0, mentre in un caso i margini di resezione son risultati positivi (R1) e il paziente è stato sottoposto a radioterapia adiuvante. Nove pazienti sono attualmente in attesa di valutazione chirurgica, in 6 pazienti è stata effettuata, al termine della terapia neoadiuvante, una chemioradioterapia e 4 pazienti sono stati sottoposti a un intervento di laparoscopia esplorativa che ha evidenziato la presenza di metastasi. La sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia (PFS) è risultata essere di 13,9 mesi, con una percentuale di pazienti liberi da progressione di malattia del 61% a un anno e del 17% a 2 anni. La sopravvivenza mediana globale (OS) è risultata essere di 24,2 mesi con una percentuale di pazienti in vita a un anno dell’ 80%, a 2 anni del 31% e a 3 anni del 26%. Non sono state osservate differenze significative nei sottogruppi per sesso, performance status, età, localizzazione e stadio del tumore, mentre è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa in termini di PFS tra i pazienti sottoposti a intervento chirurgico rispetto a quelli che non sono stati operati. In conclusione, la chemioterapia con il regime FOLFOXIRI sembra essere una strategia interessante nel trattamento di pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato in termini di attività e possibilità di successiva resezione chirurgica radicale. Un più lungo follow-up ed eventuali studi prospettici randomizzati sono necessari per valutare meglio l’outcome a lungo termine di questa nuova strategia terapeutica

Pro-apoptotic and size-reducing effects of protein corona-modulating nano-architectures enclosing platinum prodrug in in vivo oral carcinoma

: The selective and localized delivery of active agents to neoplasms is crucial to enhance the chemotherapeutic efficacy while reducing the associated side effects. The encapsulation of chemotherapeutics in nanoparticles decorated with targeting agents is a strategy of special interest to improve drug delivery. However, serum protein adsorption often compromises the in vivo efficiency of targeting agents, leading to protein corona formation that interferes with the targeting process. Here, the enhanced efficacy of hybrid nano-architectures enclosing a platinum prodrug and decorated with a customized peptide (NAs-cisPt-Tf2) is demonstrated by employing alternative in vivo models of oral carcinoma. The peptide binds to transferrin and modulates the protein corona formation on NAs-cisPt-Tf2, supporting the identification of its receptor. Optimized chorioallantoic membrane cancer models (CAMs) enabled a thorough assessment of the tumor-suppressing effect of NAs-cisPt-Tf2 as well as the quantitative evaluation of angiogenesis and cell cycle associated mechanisms. The treatment strategy resulted in a significant tumor volume reduction coupled with anti-angiogenic and pro-apoptotic effects inferred from the downregulation of the vascular endothelial growth factor gene and increased expression of cleaved caspase-3. Overall, this study provides a potentially effective tumor-targeted approach for a non-invasive management of oral carcinoma

Radiotherapy in the COVID-19 Pandemic Era

Background/Aim: In 2020, because of coronavirus pandemic, medical activities changed. The aim of this report is to compare the volumes of Pisa radiotherapy activities from March 9th to May 31st, 2020, with the same period in 2019. Patients and Methods: We analyzed the activity of our Unit to evaluate how logistics changes, related to the COVID-19 epidemic, impacted on volumes of radiotherapy (RT) activity and on the number of cases of COVID-19 infections observed in healthcare professionals and patients. Results: The total number of first-time visits between March-May 2020 was reduced by 18%, probably due to delays in diagnosis and histological tests as well as the temporary closure of the operating rooms. None of the healthcare professionals and only two patients contracted the infection. Conclusion: We were able to treat all patients referred to our hospital and we were able to reduce risk of infection for both our patients and healthcare staff, guaranteeing continuum of care for our oncological patien

Drug-Free Hybrid Nanoarchitecture Modulation of the Metastatic Behavior of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in Alternative in Vivo Models

Metastasis is the key cause of treatment failure in most oncological patients. The spreading of cancer cells to distal tissues and organs can be associated with the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) that reduces or nullifies the effectiveness of the actual treatments. In this context, the establishment of effective antimetastatic agents is the final frontier in cancer research. Noble metal nanomaterials may allow advancements in this regard, but the issue of their persistence precludes their translation to clinics despite their antimetastatic properties. Here, we demonstrate that non-persistent gold and copper ultrasmall-in-nano architectures (NAs) conceived by a safe-by-design approach reduce tumor growth and modulate the progression of the metastasis by altering gene and protein expression of the EMT-related factors in alternative in vivo models of pancreatic ductal adenocarcinoma. Together with these findings, we also introduce an alternative biomodel for the evaluation of metastasis to mimic the heterogeneity of the metastatic phenomenon. On a broader basis, our results represent a promising step forward in the development of novel families of ultrasmall-in-nano antimetastatic agents for the establishment of the next clinical approaches for pancreatic cancer metastasis

Integrating stereotactic radiotherapy and systemic therapies

This paper focuses on stereotactic radiotherapy (SRT) interactions with targeted therapies and immune system modulating agents because SRT inevitably interacts with them in the treatment of oligometastatic patients. Radiation oncologists need to be aware of the advantages and risks of these interactions which can, on one hand, enhance the effect of therapy or, on the other, potentiate reciprocal toxicities. To date, few prospective studies have evaluated the interactions of SRT with new-generation drugs and data are mainly based on retrospective experiences, which are often related to small sample sizes

Patient-Reported Outcomes After Swallowing (SWOARs)-Sparing IMRT in Head and Neck Cancers: Primary Results from a Prospective Study Endorsed by the Head and Neck Study Group (HNSG) of the Italian Association of Radiotherapy and Clinical Oncology (AIRO)

Objectives To prospectively investigate changes in M.D. Anderson Dysphagia Inventory (MDADI) scores in patients affected by naso- and oropharynx cancer after definitive radiochemotherapy (ChemoRT) using swallowing organs at risk (SWOARs)-sparing IMRT. Methods MDADI questionnaires were collected at baseline and at 6 and 12 months after treatment. MDADI scores were categorized as follows: >= 80 "optimal," 80-60 "adequate," < 60 "poor" deglutition-related quality of life (QoL) group, and dichotomized as "optimal" vs "adequate/poor" for the analysis. A mean MDADI composite (MDADI-C) change of 10 points was considered as minimal clinically important difference (MCID). Results Sixty-three patients were enrolled of which 47 were considered for the analysis. At baseline, 26 (55%) were "optimal" and 21 (45%) were "adequate/poor." The mean baseline MDADI-C score was 93.6 dropping to 81 at 6 months (p = 0.013) and slightly rising to 85.5 at 12 months (p = 0.321) for the "optimal" group. Indeed, the mean baseline MDADI-C score was 64.3 rising to 77.5 at 6 months (p = 0.006) and stabilizing at 76 at 12 months (p = 0.999) for the "adequate/poor" group. A statistically significant but not clinically relevant worsening of the MDADI-C score was reported for the "optimal" group, whereas both a statistically significant and clinically meaningful improvement of the MDADI-C score were reported for the "adequate/poor" group from before to post-treatment. Conclusion Our results suggest a doubly clinical benefit of dose optimization to SWOARs to minimize the RT sequalae in patients with a baseline "optimal" deglutition-related QoL and to recover from cancer dysphagia in those with a baseline "adequate/poor" deglutition-related QoL

Electron FLASH radiotherapy in vivo studies. A systematic review

FLASH-radiotherapy delivers a radiation beam a thousand times faster compared to conventional radiotherapy, reducing radiation damage in healthy tissues with an equivalent tumor response. Although not completely understood, this radiobiological phenomenon has been proved in several animal models with a spectrum of all kinds of particles currently used in contemporary radiotherapy, especially electrons. However, all the research teams have performed FLASH preclinical studies using industrial linear accelerator or LINAC commonly employed in conventional radiotherapy and modified for the delivery of ultra-high-dose-rate (UHDRs). Unfortunately, the delivering and measuring of UHDR beams have been proved not to be completely reliable with such devices. Concerns arise regarding the accuracy of beam monitoring and dosimetry systems. Additionally, this LINAC totally lacks an integrated and dedicated Treatment Planning System (TPS) able to evaluate the internal dose distribution in the case of in vivo experiments. Finally, these devices cannot modify dose-time parameters of the beam relevant to the flash effect, such as average dose rate; dose per pulse; and instantaneous dose rate. This aspect also precludes the exploration of the quantitative relationship with biological phenomena. The dependence on these parameters need to be further investigated. A promising advancement is represented by a new generation of electron LINAC that has successfully overcome some of these technological challenges. In this review, we aim to provide a comprehensive summary of the existing literature on in vivo experiments using electron FLASH radiotherapy and explore the promising clinical perspectives associated with this technology

Contributi per una flora vascolare di Toscana. XI (664-738)

Vengono presentate nuove località e/o conferme relative 75 taxa specifici e sottospecifici di piante vascolari della flora vascolare toscana, appartenenti a 67 generi e 41 famiglie: Delosperma (Aizoaceae), Dysphania (Amaranthaceae), Leucojum, Nothoscordum (Amaryllidaceae), Bupleurum, Coriandrum (Apiaceae), Araujia (Apocynaceae), Lemna (Araceae), Hydrocotyle (Araliaceae), Aristolochia (Aristolochiaceae), Bellevalia (Asparagaceae), Asphodelus (Asphodelaceae), Artemisia, Crepis, Eclipta, Erigeron, Hieracium, Senecio, Symphyotrichum, Tolpis (Asteraceae), Symphytum (Boraginaceae), Alyssum, Cardamine, Eruca, Isatis (Brassicaceae), Valerianella (Caprifoliaceae), Petrorhagia, Scleranthus (Caryophyllaceae), Commelina (Commelinaceae), Dichondra (Convolvulaceae), Sedum (Crassulaceae), Diospyros (Ebenaceae), Moneses (Ericaceae), Euphorbia (Euphorbiaceae), Medicago, Trifolium (Fabaceae), Myriophyllum (Haloragaceae), Juncus (Juncaceae), Salvia, Teucrium (Lamiaceae), Broussonetia (Moraceae), Spiranthes (Orchidaceae), Phelipanche (Orobanchaceae), Papaver (Papaveraceae), Passiflora (Passifloraceae), Cedrus, Pseudotsuga (Pinaceae), Bromopsis, Calamagrostis, Cenchrus, Drymochloa, Melica, Oloptum, Phleum, Sporobolus, Tragus (Poaceae), Stuckenia (Potamogetonaceae), Lysimachia (Primulaceae), Anemone, Aquilegia (Ranunculaceae), Eriobotrya (Rosaceae), Crucianella (Rubiaceae), Verbascum (Scrophulariaceae), Typha (Typhaceae), Urtica (Urticaceae), Viola (Violaceae). Infine, viene discusso lo status di conservazione delle entità e gli eventuali vincoli di protezione dei biotopi segnalati.New localities and/or confirmations concerning 75 specific and subspecific plant taxa of Tuscan vascular flora, belonging to 67 genera and 41 families are presented: Delosperma (Aizoaceae), Dysphania (Amaranthaceae), Leucojum, Nothoscordum (Amaryllidaceae), Bupleurum, Coriandrum (Apiaceae), Araujia (Apocynaceae), Lemna (Araceae), Hydrocotyle (Araliaceae), Aristolochia (Aristolochiaceae), Bellevalia (Asparagaceae), Asphodelus (Asphodelaceae), Artemisia, Crepis, Eclipta, Erigeron, Hieracium, Senecio, Symphyotrichum, Tolpis (Asteraceae), Symphytum (Boraginaceae), Alyssum, Cardamine, Eruca, Isatis (Brassicaceae), Valerianella (Caprifoliaceae), Petrorhagia, Scleranthus (Caryophyllaceae), Commelina (Commelinaceae), Dichondra (Convolvulaceae), Sedum (Crassulaceae), Diospyros (Ebenaceae), Moneses (Ericaceae), Euphorbia (Euphorbiaceae), Medicago, Trifolium (Fabaceae), Myriophyllum (Haloragaceae), Juncus (Juncaceae), Salvia, Teucrium (Lamiaceae), Broussonetia (Moraceae), Spiranthes (Orchidaceae), Phelipanche (Orobanchaceae), Papaver (Papaveraceae), Passiflora (Passifloraceae), Cedrus, Pseudotsuga (Pinaceae), Bromopsis, Calamagrostis, Cenchrus, Drymochloa, Melica, Oloptum, Phleum, Sporobolus, Tragus (Poaceae), Stuckenia (Potamogetonaceae), Lysimachia (Primulaceae), Anemone, Aquilegia (Ranunculaceae), Eriobotrya (Rosaceae), Crucianella (Rubiaceae), Verbascum (Scrophulariaceae), Typha (Typhaceae), Urtica (Urticaceae), and Viola (Violaceae). In the end, the conservation status of the units and eventual protection of the cited biotopes are discussed

The role of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in glioblastoma patients treated with concomitant radiochemotherapy

Glioblastoma (GBM) is the most common malignant primary brain tumor in adults and it has a poor prognosis. Nowadays, the treatment of GBM remains difficult and no treatment is curative. Since 2005 the standard treatment for these patients has been surgery followed by radiotherapy (RT) with concomitant and adjuvant chemotherapy using the DNA alkylating agent temozolomide (TMZ), and both treatments induce DNA damage. However, within a year from the end of the upfront therapy most patients have a relapse of the disease and nowadays no second-line treatment can improve the overall survival (OS) of these patients. Owing to the dismal prognosis faced by patients suffering from this disease, there is a strong need to identify new targets that might improve therapy. Genotoxic agents such as ionizing radiation can modify biological molecules, including DNA, by a direct or indirect mechanism the latter using the generation of reactive oxygen species (ROS). This may cause harmful mutations more easily than cell damage. The homologous recombination DNA repair (HRR) pathway, the base excision repair (BER) mechanism, and the antioxidative enzymes are necessary as defense-mechanisms against these DNA damaging agents. For instance, base excision repair (BER) requires action of XRCC1. Additionally, XRCC3 and RAD51 recombinases are required for homologous recombination DNA repair (HRR) and for DNA double-strand break (DNA-DSB) repair pathways. Furthermore, glutathione S-transferases (GSTs) are involved in the detoxification of oxidative stress damage. Genetic polymorphisms and mutations in the GSTP1, RAD51, XRCC1 and XRCC3 genes have been studied in the context of tumor genesis and in radio- and chemo-resistance in several solid tumors. GSTP1, XRCC1, XRCC3 and RAD51 proteins are essential components of antioxidation, BER and HRR of DNA, respectively. Deficiencies in BER, HRR and antioxidation pathways are involved in the progression of cancer. In this prospective study, we carried out a pharmacogenetic evaluation of the role of selected XRCC1, XRCC3, RAD51 and GSTP-1 Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) as possible biomarkers for the survival and response in GBM patients treated with combined post-operative upfront RT-CT