Infliximab in ankylosing spondylitis: alone or in combination with methotrexate? A pharmacokinetic comparative study.

International audienceINTRODUCTION: Methotrexate (MTX) has been shown to modify infliximab pharmacokinetics in rheumatoid arthritis. However, its combination with infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis (AS) is not recommended. The objective of this study was to examine the influence of MTX on infliximab exposure in patients with AS. METHODS: Patients with AS patients who had predominantly axial symptoms were randomised to receive infliximab alone (infusions of 5 mg/kg at weeks 0, 2, 6, 12 and 18) or infliximab combined with MTX (10 mg/week). Infliximab concentrations were measured before and 2 hours after each infusion and at 1, 3, 4, 5, 8, 10, 14 and 18 weeks. We estimated individual cumulative area under the concentration versus time curves (AUC) for infliximab concentration between baseline and week 18 (AUC(0-18)). Clinical and laboratory evaluations were performed at each visit. The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) score was the primary end point for clinical response. RESULTS: Twenty-six patients were included (infliximab group: n = 12, infliximab + MTX group: n = 14), and 507 serum samples were available for measurement of infliximab concentration. The two groups did not differ with regard to AUC(0-18) or evolution of BASDAI scores and biomarkers of inflammation. CONCLUSIONS: The combination of MTX and infliximab does not increase the exposure to infliximab over infliximab alone in patients with AS. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov: NCT00507403

Antibodies toward infliximab are associated with low infliximab concentration at treatment initiation and poor infliximab maintenance in rheumatic diseases

International audienceINTRODUCTION: A proportion of patients receiving infliximab have antibodies toward infliximab (ATI), which are associated with increased risk of infusion reaction and reduced response to treatment. We studied the association of infliximab concentration at treatment initiation and development of ATI as well as the association of the presence of ATI and maintenance of infliximab. METHODS: All patients with rheumatoid arthritis (RA) or spondyloarthritis (SpA) receiving infliximab beginning in December 2005 were retrospectively followed until January 2009 or until infliximab discontinuation. Trough serum infliximab and ATI concentrations were measured at each visit. The patients were separated into two groups: ATI(pos) if ATI were detected at least once during the follow-up period and ATI(neg) otherwise. Repeated measures analysis of variance was used to study the association of infliximab concentration at treatment initiation and the development of ATI. Maintenance of infliximab in the two groups was studied by using Kaplan-Meier curves. RESULTS: We included 108 patients: 17 with RA and 91 with SpA. ATI were detected in 21 patients (19%). The median time to ATI detection after initiation of infliximab was 3.7 months (1.7 to 26.0 months). For both RA and SpA patients, trough infliximab concentration during the initiation period was significantly lower for ATI(pos) than ATI(neg) patients. RA patients showed maintenance of infliximab at a median of 19.5 months (5.0 to 31.0 months) and 12.0 months (2.0 to 24.0 months) for ATI(neg) and ATI(pos) groups, respectively (P = 0.08). SpA patients showed infliximab maintenance at a median of 16.0 months (3.0 to 34.0 months) and 9.5 months (3.0 to 39.0 months) for ATI(neg) and ATI(pos) groups, respectively (P = 0.20). Among SpA patients, those who were being treated concomitantly with methotrexate had a lower risk of developing ATI than patients not taking methotrexate (0 of 14 patients (0%) vs. 25 of 77 patients (32%); P = 0.03). CONCLUSIONS: High concentrations of infliximab during treatment initiation reduce the development of ATI, and the absence of ATI may be associated with prolonged maintenance of infliximab. Thus, trough serum infliximab concentration should be monitored early in patients with rheumatic diseases

Pharmacocinétique des anticorps monoclonaux

Le devenir des anticorps monoclonaux (Acm) dans l’organisme et la relation entre la concentration et l’effet in vivo sont encore mal connus. Les données de leur pharmacocinétique (PK) sont de ce fait insuffisamment utilisées et le choix de la dose thérapeutique à administrer difficile à préciser. Le devenir de l’Acm dans l’organisme dépend de sa distribution et de son élimination ; ces paramètres sont influencés entre autres par la structure de l’Acm (Fab ou présence d’une portion Fc humaine), l’expression du récepteur néonatal de la portion Fc (FcRn), qui permet la protection des Acm contre la dégradation mais joue également un rôle important dans l’ensemble de leur PK, la fixation des Acm sur leur antigène cible (rôle de la masse antigénique) responsable d’une PK dose-dépendante, l’immunisation des patients traités. Tous ces paramètres, sources de variabilité pharmacocinétique interindividuelle, mériteraient d’être mieux intégrés dans l’adaptation posologique individuelle

Le Centre Pilote de suivi Biologique des Anticorps thérapeutiques (CePiBac) du CHU de Tours.

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Pharmacokinetics (PK) of mAbs

National audiencePharmacokinetics (PK) of mAbs The human Fc portion of humanized monoclonal antibodies (mAb) gives them a half-life of around 21 days, similar to that of endogenous immunoglobulin G (IgG). Neonatal Fc receptor (FcRn) plays a major role in the pharmacokinetics (PK) of mAbs. By protecting them from degradation, it is responsible for their long half-life and by allowing their transcytosis, it nfluences their absorption and their distribution. After subcutaneous administration, the absorption of mAbs is slow and incomplete. Most of them are still administered intravenously. Their distribution in tissues is poorly known. It seems limited and certain organs, such as the central nervous system, may be protected by FcRn. The elimination of mAbs is partly mediated by binding to their target-antigen, a mechanism that leads to dose-dependent PK. The interindividual variability in mAb PK is clinically relevant and its main known origins are demographic factors, antigen mass and immunization. Complex PK models are needed to describe satisfactorily their fate in the body and their concentration-effect relationship

Macromolecules immuno-analysis: the example of therapeutic antibodies.

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THE ROLE OF CLINICAL PHARMACOLOGY TO EXPLORE AND SUPPORT THE USE OF NEW DRUGS

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Clairance de l'eau alvéolaire (modifications physiologiques, pharmacologiques et en pathologie)

Notre travail expose en détail le modèle expérimental utilisé pour étudier in vivo la clairance de l'eau alvéolaire (CEA) qui est la capacité de résorption par l'épithélium alvéolaire de l'eau intra-alvéolaire, et rappelle les modèles ex vivo décrits dans la littérature. Après avoir présenté les différentes structures impliquées dans le transport trans-épithélial de l'eau et du sodium, nous avons analysé les données de la littérature sur la modulation de la CEA. Nos travaux personnels ont montré, pour la première fois, en utilisant la lidocaïne, que les canaux potassiques basolatéraux sont impliqués dans la CEA. En effet, une inhibition par la lidocaïne d'une partie de ces canaux diminuerait la CEA. Cette inhibition étant incomplète, la CEA peut être augmentée par stimulation b-adrénergique, le fonctionnement de NA,K-ATPase n'étant qu'indirectement inhibé. Dans une deuxème partie, nous avons étudié la CEA dans deux circonstances pathologiques : le choc hémorragique prolongé avec re-expansion volémique et l'inhalation de fumée. Dans ces deux situations, la CEA était diminuée par un mécanisme dépendant des neutrophiles avec, pour le choc hémorragique, une perte de réponse de l'épithélium alvéolaire à la stimulation b-adrénergique. Nous avons mis en évidence que la libération des catécholamines entrainaît une augmentation d'IL-1 par stimulation a-adrénergique responsable en partie de la perte de réponse de l'épithélium alvéolaire à la stimulation b-adrénergique. Dans le cas de l'inhalation de fumée, nous avons montré que l'IL-8 était impliquée dans le mécanisme de la diminution de la CEA. Ces deux études confirment l'impact des réactions inflammatoires et oxydatives sur cette fonction de l'épithélium alvéolaire.TOURS-BU Médecine (372612103) / SudocSudocFranceF

Etude des méthodes d'estimation de l'exposition des transplantés rénaux aux immunosuppresseurs (application à la ciclosporine et au mycophénolate mofétil)

L'objectif du présent travail était l'estimation de l'exposition des transplantés rénaux à deux médicaments : le mycophénolate mofétil (MMF) et la ciplosporine (CsA). Les modalités du suivi thérapeutique des patients traités par le CsA et le monitoring de l'acide mycophénolique (MPA), le principal métabolite du MMF, ne sont pas encore clairement établis. Dans un premier temps nous avons montré que la pharmacocinétique du MPA est très variable selon que le MMF est utilisé en association avec la CsA ou du sirolimus. Ensuite nous avons estimé l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de la CsA et du MPA, d'abord par régression multilinéaire, puis par une étude de population utilisant les paramètres pharmacocinétiques suivis d'un estimation individuelle de type bayésien. Enfin, une étude pharmacodynamique de la CsA a été effectuée avec la mesure de la calcineurine intra-lymphocytaire et de l'endothéline plasmatique. Nos différentes études confirment qu'il existe une forte variabilité de l'exposition au MMF et à la CsA et qu'une approche individuelle est nécessaire lors de l'utilisation de ces médicaments.TOURS-BU Médecine (372612103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Etude des relations dose-concentration-effet des anticorps thérapeutiques par modélisation pharmacocinétique et pharmacocinétique-pharmacodynamique

Les anticorps thérapeutiques (AcT) ont révolutionné la thérapeutique. Cependant, la variabilité de leur relation dose-concentration-effet reste mal connue. L objectif de ce travail était de décrire cette variabilité pour le bevacizumab, l infliximab, le rituximab et les globulines antilymphocytaires polyclonales (ALG). La pharmacocinétique des anticorps a été décrite par un modèle bicompartimental. La variabilité pharmacocinétique semble être influencée par le poids des sujets, la présence d anticorps induits contre les anticorps du bevacizumab et des ALG a été décrite par un modèle physiologique indirect. Nous avons observé une influence du polymorphisme du FCGR3A, sur la RCE des ALG, ce qui suggère que les ALG agissent en partie par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. La prise en compte des facteurs de variabilité identifiés permettra l optimisation des posologies et de l efficacité des AcT.Therapeutic antibodies (TAbs) have largely improved therapeutic management. However, the variability of their dose-concentration-effect relationship remains poorly known. The objective were to describe this variability for bevacizumab, infliximab, rituximab and antilymphocyte globulins (ALG). The pharmacokinetics of antibodies was described using a 2 compartment model. The pharmacokinetic variability seems to be influenced by body weight and immune response against Tabs, and antigenic burden. The concentration-effect relationship (CER) of bevacizumab and ALG was described by a indirect response model. We found an influence of FCGR3A polymorphism on CER of ALG, which suggests that ALG act, at least in part, by antibody-dependent cellular cytotoxicity. Account for identified variability factors should enable the optimisation of dosing regimen and efficacy of Tabs.TOURS-BU Médecine (372612103) / SudocSudocFranceF