New limonene-hybrid derivatives with anti-T. cruzi activity

The development of hybrid compounds containing limonene- and recognized anti-T. cruzi-heterocycle-frameworks is described. The six new compounds displayed broad antitrypanosomal activities having 5-nitrofuran and 5-nitroindazole derivatives, the best profiles. In addition, a 5-nitroindazole derivative evaluated against a panel of fungi exhibited relevant activities. Knowing that free-radical-production operates as one of the mechanisms of action on these heterocycles, we studied a potential extra-mechanism, membrane-sterols changes. Non-relevant T. cruzi squalene accumulation was observed for any of the tested hybrid-limonene derivatives. © 2010 Bentham Science Publishers Ltd.Fil: Alvarez, Guzmán. Universidad de la República; UruguayFil: Gerpe, Alejandra. Universidad de la República; UruguayFil: Benitez, Diego. Universidad de la República; UruguayFil: Garibotto, Francisco Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; ArgentinaFil: Zacchino, Susana Alicia Stella. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; ArgentinaFil: Graebin, Cedric Stephan. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Gomes da Rosa, Ricardo. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Eifler Lima, Vera. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: González, Mercedes. Universidad de la República; UruguayFil: Cerecetto, Hugo. Universidad de la República; Urugua

The role of entropy in initializing the aggregation of peptides: a first principle study on oligopeptide oligomerization

The initiation and progression of Alzheimer's disease is coupled to the oligo- and polymerization of amyloid peptides in the brain. Amyloid like aggregates of protein domains were found practically independent of their primary sequences. Thus, the driving force of the transformation from the original to a disordered amyloid fold is expected to lie in the protein backbone common to all proteins. In order to investigate the thermodynamics of oligomerization, full geometry optimizations and frequency calculations were performed both on parallel and antiparallel β-pleated sheet model structures of [HCO–(Ala)1–6–NH2]2 and (For–Ala1–2–NH2)1–6peptides, both at the B3LYP and M05-2X/6-311++G(d,p)//M05-2X/6-31G(d) levels of theory, both in vacuum and in water. Our results show that relative entropy and enthalpy both show a hyperbolic decrease with increasing residue number and with increasing number of strands as well. Thus, di- and oligomerization are always thermodynamically favored. Antiparallel arrangements were found to have greater stability than parallel arrangements of the polypeptide backbones. During our study the relative changes in thermodynamic functions are found to be constant for long enough peptides, indicating that stability and entropy terms are predictable. All thermodynamic functions of antiparallel di- and oligomers show a staggered nature along the increasing residue number. By identifying and analyzing the 6 newly emerging dimer vibrational modes of the 10- and 14-membered building units, the staggered nature of the entropy function can be rationalized. Thus, the vanishing rotational and translational modes with respect to single strands are converted into entropy terms “holding tight” the dimers and oligomers formed, rationalizing the intrinsic adherence of natural polypeptide backbones to aggregate.Fil: Pohl, Gábor. Eötvös Loránd University; HungríaFil: Jákli, Imre. Eötvös Loránd University; HungríaFil: Csizmadia, Imre G.. Eötvös Loránd University; HungríaFil: Papp, Dóra. Eötvös Loránd University; HungríaFil: Garibotto, Francisco Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia; ArgentinaFil: Perczel, András. Eötvös Loránd University; Hungrí

Theoretical and biological study of potencial BRAFV600E inhibitors

Around 50% of melanoma patients express the mutated protein kinase BRAFV600E which in turn induces cell survival and proliferation through ERK pathway activation. Lately, two small BRAF inhibitors (BRAFi) have been approved for the treatment of metastatic melanoma: Vemurafenib and Dabrafenib. Considering that tumors become resistant after a few months of treatment and in some cases tumors are intrinsically resistant to BRAFi, new therapeutic options should be analyzed. Thus, by a combination of theoretical and experimental studies our aim was to find new potential BRAF inhibitors. Based on virtual screening, docking and molecular dynamics approaches we selected a panel of 20 different compounds. To test its potential BRAFi activity, biological assays were conducted in melanoma cell line Lu1205 which express the mutant kinase BRAFV600E, and Vemurafenib was employed as positive control of all the experiments performed. In particular, ERK phosphorylation, an indirect measure of BRAFV600E activity, was determined by western blot. In addition, MTT assay was conducted to study the effect of the compounds on cell viability. Our results show that 6-OH-2-carboxianilide derivatives 10C and 10F reduce significantly ERK phosphorylation at 1 μM (p<0.05). In addition, compound 10C also reduce cell viability (p<0.001). Taking together, these results allowed us to identify the compound 10C as a new potential BRAFi that reduce ERK phosphorylation and cell viability. Moreover, this compound can be modified in order to design new chemical structures with improved activity.Fil: Campos, Ludmila Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Garibotto, Francisco Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Perez, Celia Noemí. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Falcón, Cristian Roberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Alvarez, Sergio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Enriz, Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaLXII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)Mar del PlataArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaSociedad Argentina de InmunologíaSociedad Argentina de FisiologíaSociedad Argentina de VirologíaAsociación Argentina de Nanomedicina

Study of polyphenols from Caesalpinia paraguariensis as α-glucosidase inhibitors: kinetics and structure-activity relationship

Five polyphenolic derivatives isolated from a bioactive fraction of Caesalpinia paraguariensis bark were identified as (1) ellagic acid, (2) 3-O-methylellagic, (3) 3,3′-O-dimethylellagic acid, (4) 3,3′-O-dimethylellagic-4-O-β-d-xylopyranoside and (5) (−)epigallocatechin-gallate. The yeast α-glucosidase (α-Glu) inhibitory activity was evaluated in vitro, including acarbose and luteolin as positive controls. Compound 5 showed significantly more inhibitory activity (IC50 5.20 μM) than the ellagic derivatives (IC50 65-263 μM). Compounds 3 and 5 showed non-competitive inhibition (Ki 50.0 and 7.8 μM, respectively); ellagic xyloside (4) showed competitive inhibition (Ki 17.5 μM); and ellagic acid (1) and 3-O-methylellagic (2) showed mixed-type inhibition (Ki 68.3 and 6.0 μM, respectively). Computational studies considering the experimental kinetic constants were performed by homology modelling and molecular docking to predict the binding mode of the compounds. Subsequently, a detailed analysis of the molecular interactions at the α-Glu active site was performed by molecular dynamic simulations and quantum theory of atoms in molecules (MD/QTAIM). While some expected relationships between structural and activity data were verified, a more general structure-activity relationship could not be derived because of the different types of inhibition exerted by the compounds. Therefore, we propose an alternative binding site for non-competitive inhibitors that along with active site binding provides a more comprehensive picture of the inhibition event.Fil: Sgariglia, Melina Araceli. Universidad Nacional de Tucuman. Facultad de Bioquimica, Quimica y Farmacia. Instituto de Estudios Farmacologicos - Farmacoquimica.; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Garibotto, Francisco Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Soberon, Jose Rodolfo. Universidad Nacional de Tucuman. Facultad de Bioquimica, Quimica y Farmacia. Instituto de Estudios Farmacologicos - Farmacoquimica.; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Angelina, Emilio Luis. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Andujar, Sebastian Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Vattuone, Marta Amelia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Hidroxynaphthalenecarboxamides and substituted piperazinylpropandiols, two new series of braf inhibitors. A theoretical and experimental study

Recently we reported two new structural scaffolds as potential inhibitors of BRAF; both series of compounds were studied in greater depth in the present work. Our results indicate that the new substituted piperazinylpropandiols derivatives evaluated here do not show significantly better activities to that previously reported for the structure chosen as starting structure. In contrast the results obtained for the other series were more positive. We report now new hydroxynaphthalenecarboxamides with significant inhibitory activity on BRAF. In order to better understand these experimental results, wecarried out a molecular modeling study using different combined techniques. While the simulations using simple techniques such as docking and DM simulations allowed us to explain which the best structural scaffold, these results is do not allow to explain why compounds with substituents in different spatial positions have similar inhibitory effects. In this sense, the use of MD/QTAIM combined calculations allow to explain in detail the molecular interactions that stabilize the different molecular complexes reported here. Another interesting contribution of this study is that the different molecular interactions that stabilize the complexes have been analyzed in depth. The QTAIM results indicatethat the different spatial dispositions of the substituents (ortho, meta and para) allow to establish alternative interactions with Asp594 or with Lis483 depending on their spatial arrangement. This result is in agreement to those observed for vemurafenib and dabrafenib. This structural information is important for the design of new inhibitors with this type of structural scaffold.Fil: Campos, Ludmila Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Garibotto, Francisco Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Vettorazzi, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Angelina, Emilio Luis. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Alvarez, Sergio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaXLVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de BiofísicaSan LuisArgentinaSociedad Argentina de BiofísicaUniversidad Nacional de San Lui

Structure-antifungal activity relationship of cinnamic acid derivatives

A structure-antifungal activity relationship (SAR) study of 22 related cinnamic acid derivatives was carried out. Attention was focused on the antifungal activities exhibited against Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, and Aspergillus niger. (E)-3-(4-Methoxy-3-(3-methylbut-2-enyl)phenyl)acrylic acid (16) exhibited antifungal activity against A. niger, comparable to that of miconazole and a significant antifungal effect against A. flavus and A. terreus as well. A structure-activity relationship (SAR) study of related cinnamic acid derivatives has allowed a model to be proposed for the recognition of the minimal structural requirements for the antifungal effect in this series.Fil: Bisogno, Fabricio Román. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; ArgentinaFil: Mascotti, María Laura. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Sanchez, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaFil: Garibotto, Francisco Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia; ArgentinaFil: Giannini, Fernando Angel. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia; ArgentinaFil: Kurina Sanz, Marcela Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Instituto de Investigaciones en Tecnología Química; ArgentinaFil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia; Argentin

Conformational transition of Aβ42 inhibited by a mimetic peptide. A molecular modeling study using QM/MM calculations and QTAIM analysis

The main pathogenic event in Alzheimer's disease is believed to be the aggregation of the amyloid β-peptides into toxic aggregates. In a previous work we designed a mimetic peptide possessing a significant aggregation modulating effect by means of a molecular modeling study, using a pentameric model as a molecular target. Considerable experimental evidence indicates that oligomers as small as dimers have been involved in this disease. Therefore, an alternative therapeutic strategy might be to block the oligomerization at a monomeric level. To this end, using an Aβ42 monomeric model, we explored the capacity and mechanism of our mimetic peptides to stabilize the α-helical conformation while preventing the formation of β-sheet structures. Long time molecular dynamics simulations and MM-GBSA analysis were coupled to investigate this issue. In addition, a combined ONIOM-QTAIM analysis was used to identify at a quantum level the most relevant interactions between Aβ42 and this inhibitor. The computational analysis presented here pointed out six important residues of Aβ42 (Lys16, Val36, Gly37, Gly38, Val39 and Val40) that strongly interact with our mimetic peptide, providing clues about the functional groups that might be modified in order to obtain more potent inhibitors.Fil: Barrera Guisasola, Exequiel Ernesto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Gutierrez, Lucas Joel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Salcedo, Rodrigo Emiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Garibotto, Francisco Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Andujar, Sebastian Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Rodríguez, Ana M.. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia; Argentin

Design, Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modelling of Substituted pyrrolo[2,1-a]isoquinolinone derivatives: Discovery of Potent Inhibitors of AChE and BChE

We report here the design, synthesis and biological evaluation of a new series of substituted pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-3-one derivatives, some of which have strong inhibitory activity against both AChE and BChE enzymes. The design of these new inhibitors was carried out taking rivastigmine as the starting structure. Thus, on the basis of an exhausting molecular modeling study using combined techniques (docking, dynamic molecular simulations and QTAIM calculations), we obtained new ligands possessing stronger inhibitory effects than rivastigmine, the reference compound. QTAIM analysis gave us detailed information about the molecular interactions stabilizing the different ligand-enzyme complexes. These calculations showed the importance of the interaction with the CAS esteratic site for the inhibitory effect of these compounds. Nevertheless, they also indicated that the combination of interactions with CAS and strong interactions with the PAS site might be beneficial for the inhibitory effect.Fil: Parravicini, Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Angelina, Emilio Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Spinelli, Roque. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Departamento de Química Organica. Laboratorio de Peptidos Bioactivos; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe; ArgentinaFil: Garibotto, Francisco Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Siano, Alvaro Sebastían. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Departamento de Química Organica. Laboratorio de Peptidos Bioactivos; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe; ArgentinaFil: Vila, Laura. Universidad de Valencia; EspañaFil: Cabedo, Nuria. Universidad de Valencia; EspañaFil: Cortes, Diego M.. Universidad de Valencia; EspañaFil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentin

3-Chlorotyramine acting as ligand of the d2 dopamine receptor: molecular modeling, synthesis and d2 receptor affinity

We synthesized and tested 3-chlorotyramine as a ligand of the D2 dopamine receptor. This compound displayed a similar affinity by this receptor to that previously reported for dopamine. In order to understand further the experimental results we performed a molecular modeling study of 3-chlorotyramine and structurally related compounds. By combining molecular dynamics simulations with semiempirical (PM6), ab initio and density functional theory calculations, a simple and generally applicable procedure to evaluate the binding energies of these ligands interacting with the D2 dopamine receptors is reported here. These results provided a clear picture of the binding interactions of these compounds from both structural and energetic view points. A reduced model for the binding pocket was used. This approach allowed us to perform more accurate quantum mechanical calculations as well as to obtain a detailed electronic analysis using the Quantum Theory of Atoms in Molecules (QTAIM) technique. Molecular aspects of the binding interactions between ligands and the D2 dopamine receptor are discussed in detail. A good correlation between the relative binding energies obtained from theoretical calculations and experimental IC50 values was obtained. These results allowed us to predict that 3-chlorotyramine possesses a significant affinity by the D2-DR. Our theoretical predictions were experimentally corroborated when we synthesized and tested 3-chlorotyramine which displayed a similar affinity by the D2-DR to that reported for DA.Fil: Angelina, Emilio Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; ArgentinaFil: Andujar, Sebastian Antonio. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Cs.exactas Naturales y Agrimensura. Departamento de Quimica. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Moreno, Laura. Universidad de Valencia; EspañaFil: Garibotto, Francisco Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia; ArgentinaFil: Párraga, Javier. Universidad de Valencia; EspañaFil: Peruchena, Nelida Maria. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Cabedo, Nuria. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; ArgentinaFil: Villeco, Margarita. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia. Instituto de Química Orgánica; ArgentinaFil: Cortes, Diego. Universidad de Valencia; EspañaFil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia; Argentin