Anti-leishmanial evaluation of C2-aryl quinolines: Mechanistic insight on bioenergetics and sterol biosynthetic pathway of Leishmania braziliensis

A series of diverse simple C2-aryl quinolines was synthesized de novo via a straightforward synthesis based on the acid-catalyzed multicomponent imino Diels–Alder reactions. Seven selected quinolines were evaluated at different stages of Leishmania braziliensis parasite. Among them, the 6-ethyl-2-phenylquinoline 5f was able to inhibit the growth of promastigotes of this parasite without affecting the mammalian cells viability and decreasing the number of intracellular L. braziliensis amastigotes on BMDM macrophages. The mechanism of action studied for the selected compound consisted in: (1) alteration of parasite bioenergetics, by disrupting mitochondrial electrochemical potential and alkalinisation of acidocalcisomes, and (2) inhibition of ergosterol biosynthetic pathway in promastigote forms. These results validate the efficiency of quinoline molecules as leishmanicide compounds.Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación [CO] Colciencias5507-543-31904Programa: Bioprospección y desarrollo de ingredientes naturales para las industrias cosmética, farmacéutica y de productos de aseo con base en la biodiversidad colombianan

Efectos deletereos del Jc25 sobre la bioenergética celular y la biosíntesis de esteroles de Leishmania braziliensis

La Leishmaniasis es considerada por la oMS como una de las seis parasitosis con mayores indices de morbilidad y mortalidada nivel mundial. Las drogas de primera linea utilizadas (GlucantimeR y PentostanR) generan graves efectos secundarios,asi como fenomenos de quimioresistencia. En este sentido, nuestro grupo de investigacion se planteo el reto de desarrollary sintetizar nuevos compuestos antiparasitarios efectivos. bajo metodologias de sintesis rapidas y economicas, logramosobtener 14 compuestos derivados de benzimidazoles. Con la finalidad de evaluar el potencial antiparasitario, se realizaroncurvas de crecimiento evaluando diversas concentraciones de los compuestos. Demostramos que uno de los derivados(jC25), disminuyo la viabilidad de promastigotes de L. braziliensis de manera dependiente de la dosis, con un valor de iC50:56ƒÊM. a traves del uso de indicadores fluorescentes, determinamos que este compuesto desestabiliza el potencial electrogenicomitocondrial y genera alcalinizacion de los acidocalcisomas en estos parasitos. adicionalmente y a traves de estudiosde GC/MS, determinamos que el jC25 interfiere con la biosintesis de esteroles de estos parasitos, afectando la actividadde la enzima escualeno epoxidasa. Estos eventos explicarian en parte, el efecto leishmanicida observado. Finalmente,el jC25 genero un potente efecto sobre la viabilidad de amastigotes intracelulares de L. braziliensis (iC50: 12,78ƒÊM), sin afec -tar la viabilidad de las celulas hospederas. Teniendo en cuenta que el amastigote intracelular es el estadio terapeuticamenteimportante de la Leishmaniasis, el efecto mencionado anteriormente resulta muy interesante y permite realizar estudiosmas avanzados con este compuesto, o algunos otros con estructuras similares