Powtórne zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia u chorych na uogólnionego czerniaka z obecną mutacją w genie BRAF

Leki ukierunkowane molekularnie stosowane w terapii chorych na uogólnionego czerniaka z obecną mutacją w genie BRAF przyczyniły się do wydłużenia czasu wolnego od progresji oraz czasu przeżycia chorych. W literaturze można znaleźć opisy przypadków, wyniki badania prospektywnego II fazy oraz wyniki badania retrospektywnego, wskazujące na korzyść z powtórnego zastosowania inhibitorów BRAF i MEK po wcześniejszym niepowodzeniu takiej terapii. Na Oddziale Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej w Poznaniu takie postępowanie zastosowano u chorej na uogólnionego czerniaka. Pacjentka otrzymuje inhibitory BRAF i MEK w piątej linii leczenia, po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia wemurafenibem i kobimetynibem w pierwszej linii leczenia. Pozostaje w częściowej remisji choroby 12. miesiąc. Wydaje się, że przy odpowiednim doborze chorych takie postępowanie może być optymalnym wyborem terapii w kolejnych liniach leczenia

Chory z przerzutami czerniaka do ośrodkowego układu nerwowego z długotrwałą odpowiedzią na zastosowane leczenie inhibitorami BRAF i MEK — opis przypadku

Przerzuty czerniaka skóry do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są poważnym problemem klinicznym znacznie pogarszającym rokowanie. Mimo pojawienia się możliwości stosowania nowoczesnych terapii, w tym leczenia inhibitorem BRAF w połączeniu z inhibitorem MEK oraz łączenia takiego postępowania z metodami leczenia miejscowego, takimi jak neurochirurgia czy radiochirurgia, obecność takich zmian przerzutowych znacznie pogarsza rokowanie w porównaniu z chorymi z rozsiewem czerniaka bez zajęcia OUN. Na Oddziale Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej Szpitala Uniwersyteckiego w Poznaniu pozostaje pod opieką 56-letni mężczyzna z przerzutami czerniaka do OUN. U pacjenta zastosowano paliatywną radioterapię całego mózgowia, a następnie terapię inhibitorem BRAF i inhibitorem MEK. Podczas leczenia uzyskano częściową remisję choroby. Czas wolny od progresji obecnie przekroczył 22 miesiące (maj 2019 r.), co znacznie przekracza medianę uzyskaną w badaniach klinicznych

Całkowita odpowiedź w wyniku zastosowanego leczenia inhibitorami BRAF i MEK u chorego na czerniaka z przerzutami do mózgu

Przerzuty czerniaka do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są poważnym problemem i znacznie pogarszają rokowanie chorych. Według doniesień naukowych zmiany w omawianej lokalizacji występują u około 30–40% chorych, a według danych autopsyjnych ich częstość jest jeszcze większa. Pomimo znacznego rozwoju w ostatnich latach nowoczesnych terapii, takich jak terapia celowana i immunoterapia, oraz możliwości ich łączenia z metodami miejscowymi — leczeniem chirurgicznym czy radioterapią, wyniki leczenia chorych na czerniaka z przerzutami do OUN wciąż pozostają niesatysfakcjonujące. W niniejszej pracy opisano przypadek 61-letniego chorego na czerniaka z mnogimi przerzutami do OUN będącego pod opieką Kliniki Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Chory w pierwszej kolejności został poddany skojarzonej immunoterapii ipilimumabem z niwolumabem, jednak w kontrolnej tomografii komputerowej wykonanej po czterech podaniach leków stwierdzono progresję i jednocześnie pierwotną oporność na zastosowaną terapię. W ramach drugiej linii leczenia chorego zakwalifikowano do leczenia dabrafenibem z trametynibem. W pierwszym kontrolnym tomografie komputerowym stwierdzono częściową odpowiedź w wyniku zastosowanego leczenia, natomiast w kolejnym całkowitą odpowiedź. Chory pozostaje w leczeniu z utrzymującą się całkowitą odpowiedzią i czasem wolny od progresji dłuższym niż mediana dla chorych z przerzutami w OUN poddanych terapii celowanej. Leczenie chorych z przerzutami czerniaka do OUN obecnie opiera się na immunoterapii oraz terapii celowanej inhibitorami BRAF i MEK. Dane dotyczących skuteczności wspomnianych leków pochodzą często z małych badań klinicznych przeznaczonych tylko dla tych chorych. W celu poprawy wyników leczenia konieczna jest identyfikacja biomarkerów, na podstawie których chorzy będą otrzymywali skuteczną terapię. Istotne jest również przeprowadzenie odpowiednich, dużych badań klinicznych z randomizacją, oceniających skuteczność terapii u tych chorych

Ifosfamide-induced encephalopathy in a patient with metastatic fibrosarcoma

Ifosfamide is a cytostatic drug commonly used in chemotherapy. One of the common adverse effects resulting from the treatment with ifosfamide is encephalopathy. This paper describes a case study of a 64-year-old patient who suffered from a full-blown encephalopathy as a result of chemotherapy administered during the treatment of fibrosarcoma of the femur. It provides a hypothesis of the mechanism behind toxic effects of ifosfamide on the central nervous system and elaborates on a number of documented ways of preventing aforementioned complications

A Clinical Outcome of the Anti-PD-1 Therapy of Melanoma in Polish Patients Is Mediated by Population-Specific Gut Microbiome Composition

The gut microbiota is considered a key player modulating the efficacy of immune checkpoint inhibitor therapy. The study investigated the association between the response to anti-PD-1 therapy and the baseline gut microbiome in a Polish cohort of melanoma patients, alongside selected agents modifying the microbiome. Sixty-four melanoma patients enrolled for the anti-PD-1 therapy, and ten healthy subjects were recruited. The response to the treatment was assessed according to the response evaluation criteria in solid tumors, and patients were classified as responders or non-responders. The association between selected extrinsic factors and response was investigated using questionnaire-based analysis and the metataxonomics of the microbiota. In the responders, the Bacteroidota to Firmicutes ratio was higher, and the richness was decreased. The abundance of Prevotella copri and Bacteroides uniformis was related to the response, whereas the non-responders’ gut microbiota was enriched with Faecalibacterium prausnitzii and Desulfovibrio intestinalis and some unclassified Firmicutes. Dietary patterns, including plant, dairy, and fat consumption as well as gastrointestinal tract functioning were significantly associated with the therapeutic effects of the therapy. The specific gut microbiota along with diet were found to be associated with the response to the therapy in the population of melanoma patients

Functional T Cell Reactivity to Melanocyte Antigens Is Lost during the Progression of Malignant Melanoma, but Is Restored by Immunization

Healthy human subjects develop spontaneous CD8+ T cell responses to melanoma associated antigens (MA) expressed by normal melanocytes, such as Tyrosinase, MAGE-A3, Melan/Mart-1, gp100, and NY-ESO-1. This natural autoimmunity directed against melanocytes might confer protection against the development of malignant melanoma (MM), where MA are present as overexpressed tumor-associated antigens. Consistent with this notion we report here that functional T cell reactivity to MA was found to be significantly diminished to MAGE-A3, Melan-A/Mart-1, and gp100 in untreated MM patients. Three lines of evidence suggest that the MA-reactive T cells present in healthy subjects undergo exhaustion once MM establishes itself. First, only the MA-specific T cell reactivity was affected in the MM patients; that to third party recall antigens was not. Second, in these patients, the residual MA-specific T cells, unlike third party antigen reactive T cells, were functionally impaired, showing a diminished per cell IFN-γ productivity. Third, we show that immunization with MA restored natural CD8+ T cell autoimmunity to MA in 85% of the MM patients. The role of natural T cell autoimmunity to tumor-associated MA is discussed based on discrete levels of T cell activation thresholds

Charakterystyka chorych z BRAF+, zaawansowanym czerniakiem skóry, kwalifikowanych do I linii leczenia w ramach programów lekowych w Polsce

xWstęp. Czerniak stanowi główną przyczynę zgonów z powodu nowotworów złośliwych skóry. W ostatnim pięćdziesięcioleciu obserwuje się rosnące trendy zachorowalności dla obu płci, a prawdopodobieństwo wystąpienia choroby wzrasta z wiekiem. Rokowanie w czerniaku zależy od stopnia zaawansowania choroby, a chorzy w stadium zaawansowanym charakteryzują się wyjściowo gorszym rokowaniem w stosunku do chorych z rozpoznaniem wczesnych postaci czerniaka. Wybór odpowiedniej opcji terapeutycznej jest więc w przypadku tych chorych kluczowy. Obecnie zarejestrowano oraz udostępniono wiele opcji terapeutycznych w leczeniu chorych na zaawansowanego czerniaka skóry, między innymi leczenie ukierunkowane molekularnie (inhibitory BRAF/MEK dla chorych z potwierdzoną mutacją BRAF V600) oraz immunoterapia (inhibitory immunologicznych punktów kontroli). Celem pracy było zebranie danych na temat profilu chorych na zaawansowanego czerniaka skóry z obecną mutacją w genie BRAF V600, rozpoczynających leczenie I linii, oraz analiza czynników, które wpływają na wybór terapii ukierunkowanej molekularnie lub immunoterapii anty-PD-1. Materiał i metody. W analizie uwzględniono 290 chorych z dziesięciu ośrodków onkologicznych w Polsce, w których prowadzący lekarze w formie ankietowego badania zebrali i opisali dane medyczne poszczególnych osób. Wyniki. Po analizie danych stwierdzono, że terapia BRAFi + MEKi wybierana była częściej w przypadku młodszych chorych, w gorszym stanie ogólnym, u których choroba nowotworowa charakteryzuje się szybką dynamiką postępu. Podczas terapii (BRAFi + MEKi) w leczeniu towarzyszącym stosowano częściej leki przeciwpadaczkowe, steroidy, antybiotyki. Dodatkowo obserwowano również większą masę nowotworu i stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) powyżej granicy normy. Chorzy poddawani w leczeniu kombinacji wemurafenibem i kobimetynibem mieli gorszy stan sprawności niż przyjmujący dabrafenib z trametynibem. Chorzy poddawani immunoterapii w badaniu, częściej byli starsi niż przy leczeniu ukierunkowanym molekularnie (≥ 70 lat), zwykle w lepszym stanie ogólnym, o mniej niż trzech narządach zajętych przez zmiany nowotworowe. Stężenie LDH było u tych chorych częściej poniżej górnej granicy normy. Profil chorych poddanych immunoterapii był zbliżony niezależnie od stosowanego leku: niwolumab czy pembrolizumab. Wnioski. Konkluzje płynące z badania wskazują, że decyzje dotyczące wdrożenia danego leczenia I linii w przypadku zaawansowanego czerniaka są wypadkową dostępności poszczególnych terapii, doświadczenia lekarza w ich prowadzeniu oraz posiadanej wiedzy zarówno z badań klinicznych, jak i własnych obserwacji klinicznych

RETRACTION: Encorafenib plus cetuximab in patients with BRAFV600E-mutated metastatic colorectal cancer — Polish multicenter experience

The article has been retracted.   The article after resubmission is available: https://journals.viamedica.pl/oncology_in_clinical_practice/article/view/9851