Increased Programmed Death-1 Molecule Expression in Cytomegalovirus Disease and Acute Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation

To study the role of the programmed death-1 molecule (PD-1) in cytomegalovirus (CMV) infection and disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT), 206 subjects were followed prospectively for immune response to CMV and assigned to 3 groups based on CMV outcome. The subjects were analyzed retrospectively for PD-1 expression in cryopreserved CD4+ and CD8+T cells collected at days 40, 90, 120, 150, 180, and 360 posttransplantation. HCT recipients with CMV disease (n=14) were compared with recipients with prolonged CMV infection, but no CMV disease (median duration of infection, 3 months; n=14) and with controls with no CMV infection who received similar transplants (n=22). The CMV disease group had a significantly higher mean fluorescein intensity of PD-1 in CD4+ (P < .05) and CD8+ (P < .05) lymphocytes at all time points studied. PD-1 expression also was significantly elevated in those with severe acute graft-versus-host disease (aGVHD), including the no-viremia group. The data suggest that PD-1 is induced by aGVHD even in the absence of CMV infection. This enhanced PD-1 expression during severe aGVHD and with CMV reactivation could explain the known role of aGVHD as a risk factor for CMV disease

Comparison of Estetrol Exposure between Women and Mice to Model Preclinical Experiments and Anticipate Human Treatment.

peer reviewedEstetrol (E4) is a natural estrogen with promising therapeutic applications in humans. The European Medicines Agency and the Food and Drug Administration have approved the use of 15 mg E4/3 mg drospirenone for contraceptive indication. Phase III clinical trials with 15-20 mg E4 for the relief of climacteric complaints are currently running. Relevant data from preclinical animal models are needed to characterize the molecular mechanisms and the pharmacological effects of E4 and possibly to reveal new therapeutic applications and to anticipate potential adverse effects. Therefore, it is important to design experimental procedures in rodents that closely mimic or anticipate human E4 exposure. In this study, we compared the effects of E4 exposure after acute or chronic administration in women and mice. Women who received chronic E4 treatment per os at a dose of 15 mg once daily reached a steady state within 6 to 8 days, with a mean plasma concentration of 3.20 ng/mL. Importantly, with subcutaneous, intraperitoneal or oral administration of E4 in mice, a stable concentration over time that would mimic human pharmacokinetics could not be achieved. The use of osmotic minipumps continuously releasing E4 for several weeks provided an exposure profile mimicking chronic oral administration in women. Measurements of the circulating concentration of E4 in mice revealed that the mouse equivalent dose necessary to mimic human treatment does not fit with the allometric prediction. In conclusion, this study highlights the importance of precise definition of the most appropriate dose and route of administration to utilize when developing predictive preclinical animal models to mimic or anticipate specific human treatment

Estetrol and Tumor Development

A l’heure actuelle, le risque augmenté de troubles thromboemboliques et de cancer du sein chez les femmes sous hormonothérapie est un problème majeur de santé publique. La découverte de nouvelles molécules procurant une sécurité sanitaire accrue aux utilisatrices est donc nécessaire. L’estétrol (E4) est proposé comme candidat potentiel. L’E4 est une hormone stéroïdienne, de type « œstrogène », retrouvée naturellement chez l’humain et synthétisée uniquement par le foie fœtal durant la grossesse. Sa grande biodisponibilité orale et son temps de demi-vie de 28 heures chez l’humain le rendent intéressant en tant qu’hormonothérapie de substitution (ERT/HRT). L’E4 est capable de traiter efficacement les symptômes principaux de la ménopause (les bouffées de chaleur, l’atrophie vaginale et l’ostéoporose) et ce, dès une concentration de 0,3 mg/kg/jour. L’étude de son impact sur le cancer du sein est au centre de ce mémoire, puisque c’est l’une des conséquences majeures de l’utilisation prolongée d’œstrogènes et que les données de la littérature restent controversées Des résultats préliminaires obtenus au laboratoire ont montré que l’E4 (3 mg/kg/jour) augmentait le poids des tumeurs dans le modèle murin de carcinogenèse mammaire MMTV-PyMT, contrairement à l’ovariectomie et au traitement au Tamoxifène. Au terme de ce mémoire, nos recherches démontrent que l’E4 utilisé aux doses 0,3 et 7 mg/kg/jour n’influence pas significativement la croissance tumorale. Par contre, l’E4 à 3 mg/kg/jour majore le poids tumoral et la dissémination métastatique chez des animaux ovariectomisés et intacts. De plus, l’E4 délivré à 3 mg/kg/jour est capable d’augmenter l’angiogenèse et de diminuer la nécrose et l’hypoxie intra-tumorale, de manière similaire à l’oestradiol (E2) alors que la dose de 0,3mg/kg/jour n’est pas suffisante pour observer cet effet. En conclusion, les travaux menés pendant mon mémoire de Master ont permis de caractériser les effets de l’E4 sur la carcinogenèse mammaire hormonodépendante, la dissémination métastatique et l'angiogenèse tumorale. Au vu de nos résultats, nous ne pensons pas qu'il soit judicieux d'utiliser l'E4 comme traitement anti-tumoral, comme cela a été suggéré par certains auteurs. Au contraire, nos données suggèrent que pour éviter un effet de l’E4 sur la croissance tumorale et l’angiogenèse, il est nécessaire de privilégier le développement d’un traitement clinique de la ménopause avec de faibles concentrations d’E4.L'estétrol et le développement tumora

Mechanistic insights of estrogen receptor activation in normal and malignant breast cells by estetrol and/or progesterone

Estetrol (E4) is a natural estrogen we recently characterized as a Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) with agonistic and antagonistic activities depending on target cells. We have also evidenced the functional importance of mixed estrogenic/anti-estrogenic activities of E4 in normal breast development and cancer. Recent molecular studies, indicating that progesterone receptor (PGR) functions as a molecular rheostat to control ERα chromatin binding and transcriptional activity, have revolutionized our mechanistic insights of steroid receptor activities in malignant breast. E4 is a promising candidate for hormone replacement therapy (HRT) at menopause. However, the impact of the combined use of E4 and progesterone on normal breast physiology and on breast cancer development has not been evaluated yet. To fill this gap, we will evaluate the impact of treatments of E4 and/or progesterone on mammary gland development and breast cancer risk as well as on established breast cancer cells. We will unravel the molecular mechanisms driving the dual estrogenic/anti-estrogenic feature of E4 alone or combined to progesterone by evaluating the putative contribution of the extranuclear ERα, of GPER and by studying the modulation of ER/PGR interactions. This study will be conducted thanks to international collaborations (INSERM Toulouse, Reims, CNRS Rennes, Curie Institute Paris) we established through the EU SEPTIME project we coordinate. Through this project, we will bring new insights to the intriguing dual estrogenic/anti-estrogenic activity of E4. We will bring rational data about the putative safety of HRT combining E4 and progesterone. The development of an animal model assessing the effect of HRT on breast cancer risk in menopaused mice will also provide a useful tool to evaluate the effect of new HRT candidates on breast cancer risk. Moreover, the potential anti-tumor synergism of E4 and progesterone would contribute to the evolution of breast cancer treatment.Etude des mécanismes d'activation des récepteurs aux oestrogènes par l'estétrol et/ou la progestérone dans le sein normal et tumora

Court interpreting and classical rhetoric: Ethos in interpreter-mediated monological discourse

status: publishe

Une méthode intégrée pour l'analyse de monologues interprétés. L'apport de la théorie de l'argumentation et de la rhétorique classique

Cette étude de cas a pour objectif de montrer que la théorie de l’argumentation peut être un instrument valable pour l’analyse de monologues judiciaires interprétés, surtout lorsqu’elle est arrimée à la rhétorique. Notre analyse se base sur l’enregistrement et la transcription de trois courts extraits d’un procès pénal authentique dans une cour d’assises flamande. Il s’agit plus précisément du réquisitoire sur la culpabilité de l’accusé que le ministère public adresse aux juges et aux jurés et de la plaidoirie de l’avocat de la défense. Ces deux monologues ont été interprétés en chuchotage pour l’accusé francophone qui ne maîtrisait pas le néerlandais. Le procureur ainsi que l’avocat ont tous deux recours au logos, c’est-à-dire qu’ils étayent leur thèse par des arguments. Lorsqu’on examine l’interprétation de l’argumentation, on constate qu’elle est bien rendue par l’interprète. Lorsqu’on analyse à présent ces deux discours au moyen de la rhétorique, on constate toutefois que le procureur a davantage recours à l’ethos et au pathos que l’avocat, moyens persuasifs non-rationnels rarement pris en compte dans une analyse de l’argumentation. Quant à l’interprète, il a tendance à sacrifier ces deux moyens. Cela implique que l’interprétation altère le pouvoir persuasif du texte source. La rhétorique a pourtant postulé l’efficacité de ce deux pisteis, spécialement dans un contexte judiciaire. En bref, nous soutenons qu’en intégrant la théorie de l’argumentation dans un cadre rhétorique, on parvient à analyser non seulement la structure argumentative d’un discours mais également d’autres éléments participant à la persuasion, qu’ils relèvent du pathos, de l’ethos ou de la présentation et du style. Ainsi, pour analyser les discours persuasifs, la rhétorique offre selon nous un cadre d’analyse beaucoup plus vaste et complet que toute théorie de l’argumentation.status: publishe

Pathos dans le prétoire. Une analyse rhétorique d'un monologue interprété

This article draws on classical rhetoric to describe and analyze a legal monologue in Dutch and its interpretation into French. The corpus under scrutiny is the closing speech of the public prosecutor in a Belgian Assize court trial and its simultaneous whispered interpretation addressed to the defendant. According to Aristotle, the speaker can appeal to three means of proof to make his speech persuasive: an appeal to ethos aims at enhancing his credibility with the audience, an appeal to pathos aims at arousing emotions, while an appeal to logos aims at convincing by the use of reasoning and arguments. The analysis of the prosecutor’s closing speech focuses only on pathos. For ethical reasons, Aristotle condemned this means of persuasion. He nevertheless recognized its ubiquity and efficacy in such real-life situations. The analysis of the interpreted speech reveals numerous shifts that alter the strategic persuasiveness of the source speech. A number of methodological considerations have emerged from this empirical case study: firstly, classical rhetoric offers a valid theoretical framework for appreciating the persuasive effect of a great range of discourse features and secondly, it is for this reason an excellent instrument for analyzing the interpretation of persuasive monologues.status: publishe

Interfacial Instabilities in Thin Liquid Films with Insoluble Surfactants

info:eu-repo/semantics/publishe

Estetrol and mammary gland : friends or foes?

peer reviewe

Dynamics of a Thin Liquid Film with Surface Chemical Reaction

info:eu-repo/semantics/publishe