Synthèse et hydrolyse enzymatique d'une prodrogue de moutarde à l'azote et de glucuronides modifiés

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Synthèse d'activateurs PPARa et d'inhibiteurs de DPP-IV pour le traitement des troubles liés à un désordre métabolique

Les maladies cardiovasculaires représentent l'une des causes majeures de mortalité dans les sociétés occidentales. De nombreux facteurs de risque sont associés à ces maladies, parmi lesquelles les dyslipidémies, le diabète, la resistance à l'insuline et l'obésité. Un grand intérêt est porté à l'identification de nouveaux composés pour le traitement de ces désordres métaboliques. Une première partie de ce mémoire concerne la synthèse et l'évaluation de nouveaux agonistes des récepteurs PPARa (peroxisome proliferator-activated receptor), cible largement utilisé pour le traitement des dyslipidémies. L'étude de relation structure-activité d'une première série d'analogues à conduit à la synthèse de trente et un composés dont certains ont montré une activité agoniste PPARa intéressante. Une deuxième série a été développée, pour laquelle, un seul composé a pu être synthétisé. Dans une seconde partie de ce mémoire, nous avons présenté une étude préliminaire sur la synthèse de deux inhibiteurs de DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV), une des cibles potentielles pour lutter contre l'obésité.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF

Dominique Guillemet : l’enseignant-chercheur

Enseignant-chercheur : Dominique Guillemet revendiquait ce titre. Convaincu que la recherche doit nourrir l’enseignement, tout comme l’enseignement ne peut que susciter de nouvelles questions de recherche, il aura été un militant incessant de l’articulation enseignement-recherche, et de son organisation concrète. Y compris lorsqu’il enseignait dans le secondaire, son implication dans la recherche fut en effet constante ; et, depuis son intégration à l’université, il aura travaillé à encourage..

Conception et synthèse d'inhibiteurs potentiels de l'interleukine 1 et de la cyclooxygénase pour le traitement de l'arthrose

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Synthèse d'édifices supramoléculaires dédiés à la vectorisation d'agents thérapeutiques

La vectorisation d agents thérapeutiques vers leur zone d action est un axe de recherche important et plus particulièrement dans le domaine du cancer. Il est important de concevoir des systèmes moléculaires capables de transporter des drogues de façon inoffensive vis-à-vis des tissus sains et de déclencher l activation de l agent antitumoral uniquement lorsque la tumeur est détectée. Les travaux présentés dans ce mémoire de thèse portent sur l emploi de cyclodextrines dans la conception d édifices supramoléculaires pour la vectorisation d agents thérapeutiques. Les cyclodextrines peuvent solubiliser un principe actif, modifier sa disponibilité en interagissant avec les membranes cellulaires, améliorer sa pharmacocinétique ou encore cibler son action thérapeutique. Un édifice moléculaire basé sur les cyclodextrines et dédié à la vectorisation peut être envisagé autour de trois parties : la cyclodextrine, un espaceur et le vecteur. Une première partie de ce travail concerne le choix de l espaceur, car il doit apporter au système un maximum d efficacité, que ce soit en complexation, en solubilisation ou en vectorisation. Concernant la vectorisation, le concept des prodrogues auto-immolables a été largement étudié. Notre second objectif est d associer le concept des cyclodextrines avec celui des prodrogues pour concevoir de nouveaux édifices supramoléculaires dédiés à la vectorisation de drogues. La synthèse de dimères de cyclodextrines auto-immolables sera présentée ainsi que les premiers résultats concernant le potentiel de ces édifices dans la capture, la solubilisation et la vectorisation de droguesSite-specific delivery of clinically used drugs is an important aspect of research, particularly in the field of cancer treatment. It s important to design molecular systems capable of transporting drugs in an innocuous fashion for healthy tissues and with the activation of the therapeutic agent only at the tumour site. The presented work consists of the use of cyclodextrins in the conception of supramoleculars structures for the targeting of therapeutics agents. Cyclodextrins have been known to solubilize active compounds, enhance their bioavailability by interactions with the cell surface, improve their pharmacokinetic profile and drug targeting. Such a system can be separated into three distinct portions namely: the cyclodextrin, a spacer and a ligand. The first objective of this work was the choice of the spacer arm because it should result in an efficient system capable of optimal complexation, solubilization and vectorization. In the field of drug-targeting, the concept of self-immolative prodrugs has been widely studied. Our main objective was to associate the advantages of cyclodextrins with that of prodrugs in order to create new supramoleculars structures dedicated to drug targeting. The synthesis of these self-immolative cyclodextrins dimers shall be detailed, as well as the preliminary results concerning the capacity of these structures to capture, solubilize and vectorize an antitumorous drugPOITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF

Etudes synthétiques du laulimalide, anticancéreux d'origine marine

Devant l'intérêt potentiel du laulimalide en tant que nouvel agent anticancéreux et compte tenu de sa disponibilité limitée à partir de sources naturelles et de sa structure chimique complexe, une synthèse totale de ce composé a été envisagée en collaboration avec une équipe allemande dans le cadre d'un programme européen. Une première partie de ce travail a été centrée sur la synthèse énantiosélective du fragment dihydropyrane de la partie nord du laulimalide. Cette synthèse a été effectuée en 10 étapes suivant une stratégie originale avec comme étape clé une cyclisation en milieu acide. Puis, dans un second temps, une synthèse concise de la partie nord d'un analogue du laulimalide (dans lequel la partie dihydropyrane a été remplacée par un groupement phényle) a été achevée en 10 étapes. Dans le futur, cette stratégie peut être appliquée à la préparation de divers analogues du laulimalide, permettant d'établir une relation structure-activité.Due to the potential interest of laulimalide as a new anticancer agent, taking into account the actual limited supply from natural sources and its complex chemical structure, total synthesis of this material was considered in collaboration with a German team within the framework of a european program. A first part of this work was centered on the enantioselective synthesis of the dihydropyran moiety present in the northern part of laulimalide. This process was carried out in 10 steps following an original strategy using, as a key step, an acid catalized cyclization. Then, in a second part, a short synthesis of the northern part of an analogue of laulimalide (the dihydropyran ring part being replaced by a phenyl group) was completed in 10 steps. In the future, this strategy can be applied to the preparation of a large variety of laulimalide analogs which may be of interest to establish a structure-activity relationship.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF

Synthèse énantiosélective de l'antifongique PF1163 B et d'analogues

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Etude de systemes moléculaires pour la vectorisation thérapeutique d'agents anticancereux

Le problème majeur de la chimiothérapie anticancéreuse est le manque de sélectivité des agents cytotoxiques utilisés. Dans ce cadre, la recherche contre le cancer s oriente actuellement vers le développement de nouveaux concepts de ciblage thérapeutique. Dans cette optique, l utilisation de prodrogues lors de protocole DEPT ou PMT a montré des résultats encourageants. Nos travaux se sont donc orientés vers la synthèse de prodrogues glucuronylées d inhibiteurs d HDAC tels que le SAHA ou CI-994 pouvant être activées de façon sélective par la -glucuronidase extracellulaire présente au niveau des zones nécrotiques environnant les tumeurs. Nous avons également développé un nouveau concept de ciblage thérapeutique. Ainsi, la synthèse de composé présentant quatre parties (gâchette, espaceur, drogue, marqueur de reconnaissance) a été réalisée.The major problem in cancer chemotherapy is the lack of selectivity of cytotoxic agents. Thus, the development of new concepts in order to deliver anticancer drugs selectively at the tumour site is particularly warranted. The use of non toxic prodrugs that could be activated in the course of DEPT or PMT strategies showed encouraging results. Within this framework, we have designed glucuronyl prodrugs of two HDAC inhibitors (SAHA, CI-994). These compounds have been evaluated in vitro and led to encouraging results. Moreover, we have developed a new concept based on the use of sophisticated four part tumour targeting devices designed to seek and destroy tumour cells.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF

Synthèse d'analogues d'inhibiteurs d'histone désacétylases

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