Synthèse d'édifices supramoléculaires dédiés à la vectorisation d'agents thérapeutiques

Abstract

La vectorisation d agents thérapeutiques vers leur zone d action est un axe de recherche important et plus particulièrement dans le domaine du cancer. Il est important de concevoir des systèmes moléculaires capables de transporter des drogues de façon inoffensive vis-à-vis des tissus sains et de déclencher l activation de l agent antitumoral uniquement lorsque la tumeur est détectée. Les travaux présentés dans ce mémoire de thèse portent sur l emploi de cyclodextrines dans la conception d édifices supramoléculaires pour la vectorisation d agents thérapeutiques. Les cyclodextrines peuvent solubiliser un principe actif, modifier sa disponibilité en interagissant avec les membranes cellulaires, améliorer sa pharmacocinétique ou encore cibler son action thérapeutique. Un édifice moléculaire basé sur les cyclodextrines et dédié à la vectorisation peut être envisagé autour de trois parties : la cyclodextrine, un espaceur et le vecteur. Une première partie de ce travail concerne le choix de l espaceur, car il doit apporter au système un maximum d efficacité, que ce soit en complexation, en solubilisation ou en vectorisation. Concernant la vectorisation, le concept des prodrogues auto-immolables a été largement étudié. Notre second objectif est d associer le concept des cyclodextrines avec celui des prodrogues pour concevoir de nouveaux édifices supramoléculaires dédiés à la vectorisation de drogues. La synthèse de dimères de cyclodextrines auto-immolables sera présentée ainsi que les premiers résultats concernant le potentiel de ces édifices dans la capture, la solubilisation et la vectorisation de droguesSite-specific delivery of clinically used drugs is an important aspect of research, particularly in the field of cancer treatment. It s important to design molecular systems capable of transporting drugs in an innocuous fashion for healthy tissues and with the activation of the therapeutic agent only at the tumour site. The presented work consists of the use of cyclodextrins in the conception of supramoleculars structures for the targeting of therapeutics agents. Cyclodextrins have been known to solubilize active compounds, enhance their bioavailability by interactions with the cell surface, improve their pharmacokinetic profile and drug targeting. Such a system can be separated into three distinct portions namely: the cyclodextrin, a spacer and a ligand. The first objective of this work was the choice of the spacer arm because it should result in an efficient system capable of optimal complexation, solubilization and vectorization. In the field of drug-targeting, the concept of self-immolative prodrugs has been widely studied. Our main objective was to associate the advantages of cyclodextrins with that of prodrugs in order to create new supramoleculars structures dedicated to drug targeting. The synthesis of these self-immolative cyclodextrins dimers shall be detailed, as well as the preliminary results concerning the capacity of these structures to capture, solubilize and vectorize an antitumorous drugPOITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF