GENE POLYMORPHISM ANALYSIS OF CHEMOKINES, CHEMOKINE RECEPTORS, ACUTE PHASE PROTEINS, AND CD14 IN FEMALE OBESITY DEVELOPMENT

In the present study, we have investigated frequency of genotypes and functional alleles of genes encoding chemokines (CXCL12 rs1801157, CCL2 rs1024611), chemokine receptors (CCR5 del32, CX3CR1 rs3732378), acute phase proteins SAA rs1136743, and CD14 rs2569190 polymorphisms among Tatar obese or overweight women from the Republic of Bashkortostan.The group of patients comprised unrelated women with obesity (BMI ≥ 30 kg/m2, n = 225), females with overweight (BMI 25.0-29.9 kg/m2, n = 184), and control group of women (n = 327) BMI < 25.0 kg/m2. Genotyping was performed by PCR-RFLP analysis. Patients and controls differed in such parameters as body weight (p = 0.00001), BMI level (p = 0.001) and fasting glucose level (p = 0.0001).An association was revealed between obesity and AG-AA genotypes (p = 0.007) and A allele (p = 0.003) of polymorphic locus rs3732378 of CXCR1 gene, as well as TT genotype (p = 0.027) and T allele (p = 0.021) of polymorphic locus rs1136743 of SAA gene. It has been shown that the AA genotype of polymorphic locus rs3732378 of the CX3CR1 gene is associated with increased body weight (p = 0.002) and elevated BMI (p = 0.018); the GG genotype of polymorphic locus rs1024611 of the CCL2 gene is associated with elevated fasting glucose level (p = 0.001).As based on clinical and genetic data and using logistic regression, some statistically significant differences were revealed, which allow to predict development of obesity in Tatar women

Анализ генетических факторов, вовлеченных в развитие хронической обструктивной болезни легких: оценка вклада генов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты

Summary. The purpose of this study was to investigate a role of xenobiotic biotransformation and antioxidant defense gene polymorphism for development of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Polymorphism of these genes encoding 22 enzymes was investigated in 361 COPD patients and 585 healthy individuals at Republic of Bashkortostan. Our results indicate that CYP1А1 (2455A>G, 3801T>C), CYP1А2 (–163С>А), CYP2F1 (c.14_15insC), CYP2J2 (–76G>T), CYP2S1 (13106C>T, 13255A>G), GSTM1 (Del), GSTT1 (Del), CAT (–1167C>T), GPX1 (Pro197Leu), NQO1 (609C>T) genotypes and allele frequencies were similar in COPD and healthy control groups. A significant association have been determined between CYP1А2 (–2464delT), CYP1B1 (4326C>G), CYP2A6 (deletion), GSTP1 (Ile105Val, Ala114Val), CAT (–262 C>T), NQO1 (465C>T), SOD1 (c.239+34A>C), SOD3 (Arg213Gly), UGT2B7 (802C>T) gene loci and COPD.Oxidative stress is the crucial pathogenic factor of COPD. An increased risk of oxidative stress is associated with certain alleles of genes encoding cytochrome P450, glutathione S–transferase, superoxide dismutase, catalase, and others. We demonstrated that polymorphism of xenobiotic biotransformation and antioxidant defense genes significantly influences the individual response to toxic components of tobacco smoke and is associated with COPD in residents of Bashkortostan

Полиморфные варианты генов провоспалительных цитокинов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких

The distribution of pro-inflammatory cytokine gene variants (tumour necrosis factor α-TNF, lymphotoxin — LTA, interleukin-1β — IL-1β) was studied in 139 patients with chronic obstructive lung disease (COPD) and in healthy individuals (n = 210). Analysis of -308G/A locus of TNF gene did not reveal significant difference between patients and controls (p > 0.05). It was observed that LTA genotypes were associated with COPD severity. Marked prevalence of AG heterozygous genotype was noted in patients with II and III COPD stages (59.7 % and 55.0 % accordingly), but IV stage COPD patients had increased frequency of GG homozygous mutant genotype up to 11.5 %. The GG genotype of the LTA gene in smokers strongly associated with more severe COPD (OR = 5.21,95%CI: 1.48-18.52). Among patients with -511C/T locus of IL-1β gene, 90.4 % had III and IV COPD stages. Thus, the T/T mutant homozygous patients had a 4.4-fold increased risk for very severe COPD development. TNF/LTA genotype combinations were determined for various COPD stages.Изучено распределение вариантов генов, кодирующих провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли-α — TNF-α, лимфотоксин-α — LTA, интерлейкин-1β— IL-1β, у 139 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) различной степени тяжести и у здоровых индивидов (n = 210). При анализе полиморфизма -308G/A гена TNF различий между исследуемыми группами не обнаружено. По локусу +252A/G гена LTA выявлены генотипы, ассоциированные с тяжестью течения ХОБЛ: у больных со II и III стадиями ХОБЛ отмечено преобладание гетерозиготного генотипа AG (59,7 % и 55,0 % соответственно), тогда как у больных с IV стадией ХОБЛ увеличена частота генотипа GG до 11,5 %. Генотип GG в гене LTA в сочетании с таким фактором риска как курение значительно отягощает прогноз тяжести течения заболевания (OR = 5,21, 95%CI 1,48-18,52). Среди всех больных с генотипом ТТ гена IL-1β (полиморфизм -511С/Т) 90,4 % приходилось на пациентов III и IV стадий ХОБЛ. Соответственно, при наличии генотипа ТТ риск развития крайне тяжелой формы ХОБЛ (стадия IV) оказался повышен в 4,4 раза (OR = 4,4, 95%CI 0,92-29,13). По генам TNF и LTA определены комбинации генотипов, маркирующие тяжесть клинического течения ХОБЛ

Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов матриксных металлопротеаз и антипротеаз с развитием и тяжестью течения хронической обструктивной болезни легких

To evaluate a role of polymorphic variants of metalloproteinase and protease genes for hereditary susceptibility to COPD and its severity, we analyzed polymorphic loci of MMP1, MMP9, MMP12, PI, and AACT genes in COPD patients (n = 318) and healthy persons (n = 319) living at the Bashkortostan Republic. Results showed that frequency of genotypes and alleles of G(-1607)GG gene MMP1, С(-1562)T gene MMP9, A(-82)G gene MMP12, and Ala 15 Thr gene ААСТ did not differ in COPD patients and healthy subjects. The Zand S-mutations of the PI gene were also similar in both the groups. The heterozygous GA genotype of G1237A locus in the 3'-non-translated region of PI gene was associated with COPD occurrence (OR = 2.09; 95 % CI: 1.15–3.81). To determine polymorphic variants associated with severity of clinical course and age of the disease manifestation, a comparative analysis of rates of genotypes and alleles was performed in patients with different COPD stages and of different age. The stage IV COPD patients significantly more often carried rare T allele in С(-1562)T locus of the MMP9 gene (15.89 % vs 8.38 %; χ2 = 7.804; df = 1; p = 0.005; OR = 2.06; 95 % CI: 1.22–3.49). Individuals with rare TT genotype of MMP9 gene were found only among the stage IV COPD patients (3.97 % vs 0 %; χ2 = 4.78; p = 0.029; pcor = 0.058). Moreover, analysis of this locus in patients with early manifestation of COPD (younger the 55 yrs) revealed significantly more frequent rate of T allele in patients with stage IV COPD compared to patients of the same age but less severe COPD (χ2 = 5.26; df = 1; p = 0.022).С целью оценки роли полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеаз и антипротеаз в формировании наследственной предрасположенности к развитию ХОБЛ и тяжести течения заболевания был проведен анализ полиморфных локусов генов MMP1, MMP9, MMP12, PI и AACT в группах больных ХОБЛ (n = 318) и здоровых индивидов (n = 319), проживающих в Республике Башкортостан. Анализ полученных результатов показал, что частоты генотипов и аллелей локусов G(-1607)GG гена MMP1, С(-1562)T гена MMP9, A(-82)G гена MMP12, Ala 15 Thr гена ААСТ статистически достоверно не различаются в группах больных ХОБЛ и здоровых индивидов. Частоты Z и S мутаций гена PI также сходны в обеих группах. Выявлена ассоциация гетерозиготного генотипа GA локуса G1237A в 3'-нетранслируемой области гена PI с развитием ХОБЛ (отношение риска (ОР) = 2,09, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) – 1,15–3,81). С целью выявления полиморфных вариантов, ассоциированных с тяжестью клинического течения и возрастом манифестации заболевания был проведен сравнительный анализ частот генотипов и аллелей изученных локусов у больных с разными стадиями ХОБЛ и в разных возрастных группах. Показано, что среди больных с 4-й стадией ХОБЛ достоверно чаще встречаются носители редкого аллеля T локуса С(-1562)T гена MMP9 (15,89 % против 8,38 %; χ2 = 7,804; df = 1; p = 0,005; ОР = 2,06; 95%-ный ДИ – 1,22–3,49). Только среди больных с 4-й стадией ХОБЛ были выявлены индивиды с редким генотипом TT гена MMP9 (3,97 % против 0 %; χ2 = 4,78; p = 0,029; pcor = 0,058). Кроме того, анализ данного локуса у больных с ранней манифестацией ХОБЛ (до 55 лет) показал статистически достоверное увеличение частоты аллеля T в группе пациентов с тяжелой 4-й стадией ХОБЛ по сравнению с больными в той же возрастной группе, но с более легкими стадиями ХОБЛ (χ2 = 5,26; df = 1; p = 0,022)

Role of PI3K/AKT/mTOR signaling pathway and sirtuin genes in chronic obstructive pulmonary disease development

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a multifactorial disease of the respiratory system which develops as a result of a complex interaction of genetic and environmental factors closely related to lifestyle. We aimed to assess the combined effect of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway (PIK3R1, AKT1, MTOR, PTEN) and sirtuin (SIRT1, SIRT3, SIRT6) genes to COPD risk. SNPs of SIRT1 (rs3758391, rs3818292), SIRT3 (rs3782116, rs536715), SIRT6 (rs107251), AKT1 (rs2494732), PIK3R1 (rs10515070, rs831125, rs3730089), MTOR (rs2295080, rs2536), PTEN (rs701848, rs2735343) genes were genotyped by real-time polymerase chain reaction (PCR) among 1245 case and control samples. Logistic regression was used to detect the association of SNPs in different models. Linear regression analyses were performed to estimate the relationship between SNPs and lung function parameters and smoking pack-years. Significant associations with COPD were identified for SIRT1 (rs3818292) (P = 0.001, OR = 1.51 for AG), SIRT3 (rs3782116) (P = 0.0055, OR = 0.69) and SIRT3 (rs536715) (P = 0.00001, OR = 0.50) under the dominant model, SIRT6 (rs107251) (P = 0.00001, OR = 0.55 for СT), PIK3R1: (rs10515070 (P = 0.0023, OR = 1.47 for AT), rs831125 (P = 0.00001, OR = 2.28 for AG), rs3730089 (P = 0.0007, OR = 1.73 for GG)), PTEN: (rs701848 (P = 0.0015, OR = 1.35 under the log-additive model), and rs2735343 (P = 0.0001, OR = 1.64 for GC)). A significant genotype-dependent variation of lung function parameters was observed for SIRT1 (rs3818292), SIRT3 (rs3782116), PIK3R1 (rs3730089), and MTOR (rs2536). Gene-gene combinations that remained significantly associated with COPD were obtained; the highest risk of COPD was conferred by a combination of G allele of the PIK3R1 (rs831125) gene and GG of SIRT3 (rs536715) (OR = 3.45). The obtained results of polygenic analysis indicate the interaction of genes encoding sirtuins SIRT3, SIRT2, SIRT6 and PI3KR1, PTEN, MTOR and confirm the functional relationship between sirtuins and the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway

Профессиональный хронический бронхит: роль полиморфных вариантов генов ферментов-антиоксидантов в формировании предрасположенности к заболеванию

Distributions of alleles and genotypes of GSTP1Ile105Val and Ala114Val, CAT С(-262)T and C1167T, NQO1 C609T and C465T, GPX1Pro197Leu, GSTM1, GSTT1 polymorphic loci have been studied in patients with occupational chronic bronchitis and in healthy workers. No statistically significant difference was determined in distribution of alleles and genotypes of GSTP1 Ala114Val, CAT С(-262)T and C1167T, NQO1 C609T, GPX1Pro197Leu, GSTM1, GSTT1 polymorphisms between these groups. Polymorphic marker NQO1 C465T was associated with higher risk of occupational chronic bronchitis (OR = 3.68; CI 95 %: 1.68-8.31) suggesting involvement of this gene in development of this pathology.Изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных локусов Ile105Val и Ala114Val гена GSTP1, С(-262)T и C1167T гена CAT, C609T и C465T гена NQO1, Pro197Leu гена GPX1 и делеционных локусов генов GSTM1, GSTT1 в группе больных профессиональным хроническим бронхитом и в группе здоровых рабочих. Нами не выявлены статистически значимые различия в распределении аллелей и генотипов полиморфизмов Ala114Val гена GSTP1, С(-262)T и C1167T гена CAT, C609T гена NQO1, Pro197Leu гена GPX1 и делеций генов GSTM1, GSTT1 между исследуемыми группами. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С465Т гена NQO1 с повышенным риском развития профессионального хронического бронхита (отношение шансов – 3,68, 95%-ный доверительный интервал – 1,688,31), что свидетельствует о вовлеченности данного гена и его белкового продукта в патогенез заболевания

Анализ профиля экспрессии длинных некодирующих РНК у больных с идиопатическим и COVID-19-индуцированным легочным фиброзом

Introduction. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) comprises an interstitial lung disease with unclear pathogenesis, rapid progression, and no effective treatment. Pulmonary fibrosis is reported to be one of the most severe complications induced by a new coronavirus infection COVID-19. The mechanisms triggering pulmonary fibrosis and leading to its rapid progression remain substantially unclear. Evidence suggests that immune and genetic factors contribute to the development of this disease. Among the latter, the role of long non-coding RNAs (dnRNAs) has been actively studied to date. Materials and methods. Considering the role of TP53TG1, LINC00342, H19, MALAT1, DNM3OS, and MEG3 dnRNAs as regulators of signaling pathways associated with fibroblast activation and epithelial-mesenchymal transition, the authors analyzed the expression level of selected dnRNAs in lung tissue and blood mononuclear cells of patients with IPF (N = 12), post-COVID-19 pulmonary fibrosis (N = 14), and in control group (N = 27). Results and discussion. Blood mononuclear cells in patients with IPF and post-COVID-19 PF revealed similar patterns of TP53TG1 and MALAT1 dnRNA expression. The level of relative expression of MALAT1 was significantly higher in patients with IPF (Fold Change=3.207, P = 0.0005) and with post-COVID-19 PF (Fold Change=9.854, P = 0.0003), while the relative expression level of TP53TG1 reduced in patients with IPF (Fold Change=0.4308, P = 0.0313) and with post-COVID-19 PF (Fold Change=0.1888, P = 0.0003 in blood mononuclear cells, Fold Change=0.1791, P = 0.0237 in lung tissue). Increased expression of DNM3OS in blood mononuclear cells (Fold Change=12.899, P = 0.0016) and lung tissue (Fold Change=9.527, P = 0.0001), LINC00342 (Fold Change=2.221, P = 0.0309) in blood mononuclear cells was revealed only in patients with IPF. Conclusion. Evaluation of the dnRNA expression profile of TP53TG1, LINC00342, MALAT1 and DNM3OS in blood mononuclei can be used as an informative and non-invasive biomarker in IPF and post COVID-19 PF.Введение. Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является интерстициальным заболеванием легких с неясным патогенезом, быстропрогрессирующим и не имеющим эффективного лечения. Одним из самых грозных осложнений после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 является легочный фиброз. Механизмы, которые запускают легочный фиброз и приводят к его быстрому прогрессированию, остаются в значительной степени неопределенными. Имеются данные о вкладе иммунных и генетических факторов в развитие данного заболевания. Среди последних на сегодня активно изучается роль длинных некодирующих РНК (днРНК). Материалы и методы. Учитывая роль днРНК TP53TG1, LINC00342, H19, MALAT1, DNM3OS и MEG3 как регуляторов сигнальных путей, связанных с активацией фибробластов и эпителиально-мезенхимального перехода, мы проанализировали уровень экспрессии выбранных днРНК в легочной ткани и мононуклеарных клетках крови больных с ИЛФ (N = 12), пост-COVID-19 легочным фиброзом (N = 14) и контрольной группе (N = 27). Результаты и обсуждение. Определены сходные паттерны экспрессии днРНК TP53TG1 и MALAT1 в мононуклеарах крови у больных с ИЛФ и пост-COVID-19 ЛФ. Уровень относительной экспрессии MALAT1 был значимо выше у больных: при ИЛФ (Fold Change = 3,207, P = 0,0005) и при пост-COVID-19 ЛФ (Fold Change = 9,854, P = 0,0003). В то время как относительный уровень экспрессии TP53TG1 был снижен: при ИЛФ (Fold Change = 0,4308, P = 0,0313) и при пост-COVID-19 ЛФ (Fold Change = 0,1888, P = 0,0003 в мононуклеарах крови, Fold Change = 0,1791, P = 0,0237 в легочной ткани). Повышение уровня экспрессии DNM3OS в мононуклеарах крови (Fold Change = 12,899, P = 0,0016) и легочной ткани (Fold Change = 9,527, P = 0,0001), LINC00342 (Fold Change = 2,221, P = 0,0309) в мононуклеарах крови было установлено только у больных ИЛФ. Заключение. Таким образом, оценка профиля экспрессии днРНК TP53TG1, LINC00342, MALAT1 и DNM3OS в мононуклеарах крови может быть использована в качестве информативного и неинвазивного биомаркера при ИЛФ и пост COVID-19 ЛФ

The promoter polymorphism -1562C/T in matrix metalloproteinase-9 and COPD severity

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex heterogeneous respiratory disease. COPD is characterized by a progressive irreversible airflow limitation that is due to a loss of lung elasticity resulting from peripheral airflow obstruction (chronic bronchitis) and parenchymal destruction (emphysema). Matrix metalloproteinases (MMP) are a major group of proteases known to regulate extracellular matrix turnover. They have been suggested to be important in the process of lung diseases associated with tissue remodeling. Polymorphisms in MMPs which known to upregulate their activity may result in the degradation of a lung matrix. A case-control study was performed to investigate the association of polymorphisms of MMP type 1 (-1607G/GG), 9 (-1562C/T) and 12 (-82A/G) genes with COPD and disease severity. A total of 309 COPD patients admitted to departments of respiratory medicine have been recruited in Ufa city hospitals (## 13, 21, and 22). COPD patients have been undergone a spirometry and a physical examination by a chest physician to refer the GOLD II-IV stages. The control group comprised of 305 healthy subjects without evidence of chronic diseases (Table Basic characteristic of study groups)