Role of self-assembled surface functionalization on nucleation kinetics and oriented crystallization of a small-molecule drug: batch and thin-film growth of aspirin as a case study

The present paper assesses the heterogeneous nucleation of a small-molecule drug and its relationship with the surface chemistry of engineered heteronucleants. The nucleation of aspirin (ASA) was tuned by different functional groups exposed by self-assembled monolayers (SAMs) immobilized on glass surfaces. Smooth topographies and defect-free surface modification allowed the deconvolution of chemical and topographical effects on nucleation. The nucleation induction time of ASA in batch crystallization was mostly enhanced by methacrylate and amino groups, whereas it was repressed by thiol groups. In this perspective, we also present a novel strategy for the evaluation of surface-drug interactions by confining drug crystallization to thin films and studying the preferential growth of crystal planes on different surfaces. Crystallization by spin coating improved the study of oriented crystallization, enabling reproducible sample preparation, minimal amounts of drug required, and short processing time. Overall, the acid surface tension of SAMs dictated the nucleation kinetics and the extent of relative growth of the ASA crystal planes. Moreover, the face-selective action of monolayers was investigated by force spectroscopy and attributed to the preferential interaction of exposed groups with the (100) crystal plane of ASA

Probing self-assembly of silane molecules in monolayers at active solid-liquid interfaces

Self-assembly is a particularly appealing phenomenon for bottom-up approaches to nanotechnology involving spontaneous ordering of molecules. When self-assembly of molecules occurs at active solid-liquid interfaces, the superficial chemistry of substrates can be altered. In the present study, self-assembly of trimethoxysilanes solely differing for their head group chemistry is investigated. In particular, glass substrates were pre-activated by hydroxylation and then silane anchoring was achieved by means of a wet chemistry-based route. Synergistic investigation in terms of morphology and chemistry turned out to be an appropriate evaluation tool for the quality attributes of the silane layering on glass. Preliminary assessment of effective functionalization was carried out in terms of contact angle and surface zeta potential analyses. Then, chemistry of functionalized glass was probed by means of X-Ray Photoelectron Spectroscopy (XPS) and Time-of-Flight Secondary Ion Mass Spectrometry (ToF SIMS). Lastly, Atomic Force Microscopy was adopted for the characterization of surface topography. Keeping the same optimized synthesis protocol for all the samples, we were able to highlight the effect of varying head group chemistries of silanizing agents on the final functionalization features, such as spatial homogeneity and number of layers. High-quality monolayers carrying thiol, methacrylate and glycidyloxy exposed groups were successfully synthesized. Surface roughness resulted to be around 1 nm and presence of characteristic elements confirmed effective functionalization. Conversely, as regards amino-terminated silanes, a multi-layered structure was obtained. Surface roughness dramatically increased and correlation between ideal and experimental elemental ratios characterizing the monolayer was lost. We conclude that the polarity of the functionalizing agent turned out to have a pivotal role in directing self-assembly at active interfaces and leading to the effective formation of monolayers on amorphous substrates. High-quality and reproducibility make such surfaces ideal candidates to be used as heteronucleants for pharmaceutical crystallization studies

Mucosal immunity and sublingual immunotherapy in respiratory disorders

The increasing prevalence of allergy and its impact on individual quality of life underline the need of an improvement of the treatment options in order to modify the natural course of allergic diseases. In this context, specific sublingual immunotherapy (SLIT) represents an approach currently available to redirect inappropriate immune response in atopic patients. The immunological mechanism that underlies SLIT has only started to be investigated. Oral mucosal tissue displays high permeability for allergens. It is conceivable that the sublingual administration route might induce immunological tolerance towards allergens involving cells and mediators specific of oral and intestinal mucosa. Recent literature data stated the presence in oral mucosa of dendritic cells (DCs) which express the high-affinity receptor for immunoglobulin (Ig)E (FcERI). Moreover some studies indicated that the mechanism of immunotherapy might be based on the increase of number and activity of regulatory T cells. Accumulating evidences suggest that the generation of T regulatory cells in periphery is orchestrated by a particular subset of DCs. It seems that repeated stimulation of naive CD4 T cells with allogenic immature DCs induce Tr1 cells maturation. Nevertheless other cells are involved in this process, such as TLR, MHC of I and II class and costimolatory molecules such as CD40, CD 80/B7.1 and CD 86/B7.2. An increase of serum IgG4 and IgA, a reduced number of inflammatory cells infiltrating target organs, as well as a reduction of eosinophilic cationic protein and a very heterogenous influence on T cells in the peripheral blood in terms of T cell suppression also occur with SLIT. All these molecules orchestrate the immune response within the regional immune system, recreating a favourite environment for the induction of tolerance operated by SLIT

The Law of Service Robots

Il settore della robotica attiene alla progettazione e costruzione di un complesso variegato ed eterogeneo di macchine, quali robot, soldati e chirurghi, sistemi automatizzati di trasporto aereo, terrestre e marittimo, applicazioni industriali nell’ambito manifatturiero o nella agricoltura, robotica di servizio e altro ancora. Si tratta di un settore per eccellenza interdisciplinare la varietà di ambiti e applicazioni del quale fa sì che si discuta ancora sulla definizione di robot e su alcune sue proprietà: l’autonomia, l’adattatività o i gradi di interattività. Su queste basi, il problema, attualmente, non è tanto quello di determinare se e in che modo i robot ”agiscano”; la questione verte piuttosto sulla circostanza che l'interattività, autonomia e adattabilità dei robot comportano l’imprevedibilità delle loro azioni, sia nei confronti dei programmatori e costruttori di tali agenti artificiali sia dei loro stessi proprietari. Anche rivolgendo l'attenzione unicamente allo specifico ambito della robotica di servizio, le implicazioni sottese alle caratteristiche di tali agenti artificiali involgono questioni complesse rispetto alle responsabilità connesse al loro operare, rendendo opportuna per chiunque intenda investire nel settore una riflessione circa le questioni giuridiche e la normativa connesse alla progettazione e commercializzazione di robot di servizio. Non essendo possibile condurre un'analisi puntuale dei profili giuridici rilevanti rispetto ad ogni singolo impiego dei robot di servizio, si è deciso di condurre l'analisi dei profili giuridici rispetto a tre macro-categorie che permettano di ricomprendere le principali implicazioni giuridiche che entrano verosimilmente in gioco rispetto alla robotica di servizio nel suo complesso: 1) telepresenza mediante robot; 2) robot courier all'interno di ambienti di differente complessità; 3) droni-quadricotteri operanti in contesti urbani, nell'ottica della spinta evolutiva che le tecnologie ICT imprimono nella progettazione degli spazi urbani (c.d. smart cities o città intelligenti). A corredo delle macro-categorie è stato considerato anche il peculiare campo emergente della c.d. “cloud robotics”, ovvero uno scenario in cui i robot sfruttano infrastrutture di tipo cloud disponibili in Rete al fine di migliorare il proprio apprendimento e la relativa performance. Tra i possibili servizi basati sulla cloud robotics, ad esempio, Telecom Italia sta studiando una soluzione software/hardware in grado di connettere da remoto robot di servizio attraverso reti a banda larga per fornire funzionalità di supporto allo sviluppo di applicazioni da parte di altri operatori. Se la ricognizione pratica dei progetti di Telecom Italia non presenta particolari difficoltà, un tentativo di aprioristica classificazione dei robot impiegati a seconda dei differenti tipi di automazione si rivela non solo più complesso, ma potenzialmente sterile nell'ottica di basare su detta classificazione la rilevazione dei profili e delle norme giuridiche di volta in volta rilevanti. Ciò perché, se da un lato il diritto non ha ancora pienamente catalogato e definito molti aspetti legati al digitale ed alle reti di comunicazione elettronica, regolando e governando con difficoltà il mondo immateriale dei byte, dall'altro, nel campo della robotica, le cose si complicano ulteriormente, dato che con essa le inedite potenzialità del digitale abbandonano il mondo virtuale per incidere direttamente, senza mediazione alcuna, sulla realtà fisica. Ecco che, per quanto si cerchi di individuare parametri oggettivi, la malleabilità logica delle tecnologie digitali, la continua evoluzione delle stesse, e la multi-funzionalità potenziale di ogni macchina rendono vano ogni tentativo. Pensare quindi di comporre astratte categorie di robot sulla base delle caratteristiche della macchina, dell'uso a cui essa sia destinata, delle sue modalità di esecuzione o ancora del grado di autonomia nell'agire, sarebbe, allo stato attuale, verosimilmente inutile: pensare oggi di trattare un quid in piena evoluzione attraverso categorie e definizioni preconcette, basate su prototipi o su ipotesi astratte, rischia cioè di tradursi in un modus operandi inattendibile e, in ultima istanza, inservibile. Sarebbe da preferirsi, invece, un approccio pragmatico caso per caso, senza che giuristi, produttori e inventori si lascino imbrigliare da categorie e vincoli (anche mentali) che difficilmente possono appartenere ad un mondo che ancora non esiste: di conseguenza, ciò che si ritiene fondamentale è piuttosto un'analisi puntuale dei progetti in via di sviluppo (ai fini della presente ricerca, si intende, da parte di Telecom Italia), la cui complessa architettura impone un approccio quanto più concreto possibile. I principali aspetti giuridici potenzialmente rilevanti per gli scenari di sperimentazione di Telecom Italia sono quindi analizzati in conformità all’impostazione metodologica appena descritta e, laddove possibile, si è cercato di unire all'analisi di tali profili anche alcune prime raccomandazioni di policy, con esplicito riferimento alla normativa di volta in volta rilevante. Ogni profilo giuridico viene esaminato secondo uno schema espositivo comune: l'analisi si apre con un'introduzione alla materia giuridica in relazione alle casistiche-tipo dei robot di servizio, vengono successivamente considerate le problematiche giuridiche rilevanti e la normativa di riferimento applicabili ed infine viene ponderata la possibile ripartizione delle responsabilità tra i vari soggetti coinvolti nella progettazione e realizzazione dei prototipi sviluppati da Telecom Italia. Seguendo questa impostazione, i profili giuridici che si sono considerati hanno per oggetto: la responsabilità civile e penale; la privacy e il trattamento dei dati; la digital forensics e la cyber security; i diritti su beni immateriali. La gestione di profili di responsabilità civile nell’ambito degli scenari di robotica di servizio è cruciale nell’ottica della implementazione concreta dei singoli progetti e della loro sostenibilità economica: un’analisi delle relazioni tra i vari soggetti e dei rispettivi profili di rischio risulta determinante per individuare gli accorgimenti e le cautele che consentono di ridurre il rischio a carico di determinati attori del sistema, trasferendolo su altri soggetti oppure neutralizzandolo. La costruzione, la commercializzazione e l’uso dei droni rilevano ai fini della responsabilità civile sia sul piano del fatto illecito in senso stretto, sia sul piano della c.d. responsabilità “indiretta” (di padroni e committenti) e della responsabilità oggettiva o quasi oggettiva (c.d. danno imputabile a cose). L’aspetto che più rileva per inquadrare le differenti modalità con le quali può concretizzarsi la responsabilità degli agenti è quello delle diverse forme di imputabilità: accanto alla tradizionale imputabilità “soggettiva” per dolo o colpa, vi sono una serie di criteri di imputabilità cosiddetta “speciale”, che prescindono - in tutto o in parte - dall’esistenza di uno stato soggettivo rilevante in capo all’agente e fondano l’imputabilità su diversi elementi (la relazione con l’oggetto/soggetto causatore del danno; l’assunzione del rischio; la valutazione del rapporto socio-economico tra danneggiante e danneggiato e la conseguente imputazione del danno al soggetto che appare maggiormente in grado di sostenerlo economicamente). Soprattutto in questa seconda categoria di criteri di imputazione troveranno soluzione i casi nei quali l’imprevedibilità delle azioni dei robot inducono a teorizzare una capacità di autodeterminazione delle macchine e a preconizzare una di sorta “responsabilità del robot” che non può trovare al momento collocazione nel nostro ordinamento: esso, infatti, individua quali possibili centri di imputazione della responsabilità civile unicamente le persone fisiche e giuridiche. Pertanto, le conseguenze giuridicamente rilevanti che derivano dall’imprevedibilità dell’azione dei robot saranno sussumibili nella categoria del caso fortuito/forza maggiore ovvero costituiranno fonte di responsabilità risarcitoria in capo al soggetto o ai soggetti cui potranno venire ricondotte sulla base delle regole di imputabilità (soggettiva o oggettiva) previste dall’ordinamento. Per gli operatori del settore il punto critico è costituito dalla preventiva identificazione del soggetto sul quale possano ricadere le conseguenze della responsabilità civile derivante dai robot e dagli strumenti e modalità con cui detta responsabilità possa essere allocate su soggetti diversi, attraverso clausole di esenzione di responsabilità, meccanismi di rivalsa, responsabilità solidale. Generalmente è esclusa nel nostro ordinamento la possibilità di limitare preventivamente la responsabilità extracontrattuale con apposite clausole di esonero, al contrario di quello che invece può avvenire in ambito contrattuale. Pertanto, un modo con il quale può essere gestito il rischio derivante dalla progettazione, costruzione e utilizzo dei robot è quello di stipulare contratti adeguati che gestiscano l’allocazione del rischio e delle relative responsabilità tra i diversi soggetti. Nei casi in cui non possa essere concluso un contratto è comunque consigliabile prevedere e cercare di creare una relazione tra l’attore e il soggetto destinatario delle interferenze causate dalla macchina: ad esempio, mediante annunci con appositi cartelli posti nell’area di azione del robot, controllo degli accessi all’area, tracciatura del raggio di azione del robot. Tali iniziative potranno valere quale limitazione “indiretta” di responsabilità. In una diversa prospettiva, un altro punto cruciale per la gestione della responsabilità è la tracciabilità delle operazioni compiute attraverso i robot mediante registrazioni di sistema (log) dei parametri rilevanti di funzionamento del robot, riprese video dell’attività svolta, relazioni scritte sulle missioni compiute, rapporti relativi alla situazione ambientale in cui il robot opera. Quale strumento di gestione del rischio vi è, infine, la stipula di apposite assicurazioni contro la responsabilità civile, sia quelle eventualmente imposte dalla legge, sia quelle che l’agente reputi opportuno adottare a propria tutela. Le caratteristiche essenziali dei robot di servizio unitamente alla loro interazione con il mondo reale aprono scenari nuovi anche in relazione ai profili di responsabilità penale. Poiché la creazione, la gestione e l’utilizzo dei robot di servizio possono coinvolgere numerose persone (dal progettista, al produttore di un singolo componente, dall’assemblatore al gestore della piattaforma cloud che fornisce il servizio per la gestione dell’agente artificiale, fino ad arrivare all’utente finale o al pilota nel caso dei droni), eventuali profili di responsabilità dovranno essere ricostruiti, caso per caso, a seconda delle circostanze di fatto che hanno determinato nella fattispecie concreta la lesione di interessi protetti dall’ordinamento. In caso di responsabilità penale colposa si dovrà inoltre analizzare lo specifico comportamento per verificare se siano state previste adeguate misure di sicurezza atte ad evitare l’evento e, in caso affermativo, per quali motivi esse non abbiano nel concreto funzionato. Se l'eventuale danneggiamento di beni materiali da parte di un robot non integra alcun reato, in quanto non è previsto nel nostro ordinamento un reato di danneggiamento colposo, diversa è la situazione nell’ipotesi di danni cagionati a persone fisiche, condotta qualificata come reato di lesioni personali e che è punita sia a titolo di dolo che a titolo di colpa. L'allocazione della responsabilità penale per i danni fisici arrecati dall'interazione di un agente artificiale con uno o più esseri umani sarà determinata dall'analisi del singolo fatto concreto: a seconda della causa dell'azione del robot, la responsabilità potrebbe confluire in capo al produttore, al gestore della piattaforma operativa, fino al pilota nel caso di caduta a terra improvvisa di un drone. Un secondo profilo giuridico riguarda la problematica attinente al trattamento di dati personali: nei casi del robot courier e della telepresenza, trattandosi di attività prestabilite e ben delineate nei presupposti operativi, sarà sufficiente redigere una chiara privacy policy per dirimere ogni possibile controversia. Diverso il caso dei droni, per i quali il regolamento ENAC prevede la necessità di una specifica analisi da riportare nella documentazione sottoposta all'Ente Nazionale per l'Aviazione Civile ai fini del rilascio dell'autorizzazione di volo e stabilisce che debba in ogni caso essere rispettato il principio di necessità (secondo cui i sistemi informativi ed i programmi informatici devono essere configurati in modo da ridurre al minimo l’utilizzazione di dati personali e dati identificativi). In caso di trattamento illecito di dati personali, l’allocazione della responsabilità va calibrata sulla scorta dell’attività posta in essere in concreto dai soggetti che il codice privacy configura come “titolare del trattamento”. Essendo il reato costruito come un illecito per modalità di lesione, la responsabilità penale potrà essere correttamente allocata solo individuando esattamente chi si è assunto la responsabilità degli adempimenti previsti dal codice privacy: una concreta valutazione del rischio di integrazione del reato sarà quindi strettamente vincolata e dipendente da una corretta individuazione del tipo di dati trattati e della loro natura ma soprattutto delle persone che avranno il potere di decidere le finalità e le modalità del trattamento dei dati. In relazione all'attività svolta dai droni, viene inoltre in rilievo la questione relativa alla possibile captazione di notizie o immagini attinenti alla vita privata, che potrebbe integrare il reato di interferenze illecite nella vita privata. Il bene giuridico protetto da tale norma sta lentamente evolvendo, in virtù dell’interpretazione giurisprudenziale, dalla tutela del domicilio alla tutela della riservatezza. Sebbene la Corte di Cassazione e la Corte Costituzionale si siano espresse sul punto restringendo l’ambito di tutela del domicilio, restano aperte numerose questioni giuridico-interpretative nel caso in cui atti capaci di interferire illecitamente con la vita privata altrui siano posti in essere da agenti artificiali quali i droni. In ragione di tali incertezze, l’unico criterio che si può indicare al fine di soddisfare l’esigenza di certezza del diritto da parte di chi intenda investire nel settore è che il nostro ordinamento giuridico, seguendo l’attuale tendenza europea, dovrebbe nel prossimo futuro tendere ad una maggiore protezione della riservatezza e dei dati personali dei cittadini. Come si evince, quindi, poiché i robot sono forniti dell’abilità di sentire, elaborare e memorizzare il mondo intorno a loro, essi costituiscano potenzialmente un pericolo per la privacy: essi possono, infatti, vedere e sentire ciò che sovente è inibito all’uomo, possono accedere a luoghi normalmente irraggiungibili e possiedono una resistenza e una memoria sempre più spesso superiori a quelle umane. Uno dei principali problemi di privacy è legato alla circostanza che la memoria interna dei robot di servizio è spesso alquanto limitata; per questa ragione, tradizionalmente, tutta una serie di dati viene trasmessa dal dispositivo all’esterno per finalità di analisi e memorizzazione. D’altra parte, l’avvento della cloud robotics, utilizzata per l’archiviazione e per l’elaborazione dei dati solleva dal dover passare per il produttore: la sicurezza delle informazioni su cloud un tempo assai controversa, diviene oggi sempre più solida, specialmente grazie ai nuovi sistemi di cifratura omomorfica, che sarebbe opportuno venissero previsti nel contratto col cloud provider, insieme a specifiche attinenti alla geolocalizzazione delle server farm. Ripetto alle potenziali ricadute su privacy e trattamento di dati personali in caso di telepresenza a fini universitari e di robot museali: nel primo caso, mentre per i dati riguardanti l’osservatore non emergono problemi di riservatezza particolarmente rilevanti, non altrettanto si può dire per i dati di docenti e discenti presenti in aula: sul punto si possono immaginare sia soluzioni di privacy by design (ad es., un saluto vocale in cui il robot trasmette un’informativa sulla privacy) sia soluzioni più tradizionali, come l’affissione di cartelli simili a quelli usati per segnalare la presenza di telecamere. Il discorso è analogo per i robot museali, che sollevano ancora minori problemi, considerato che essi si muovono in spazi ridotti e di norma sono totalmente autonomi; in questo caso, l’unico accorgimento consiste nel far sì che l’addetto al robot o chi abbia accesso alla memoria dello stesso (e, nel caso di cloud robotics, al web storage) si impegni a non divulgare in alcun modo le informazioni per tal via apprese. I robot courier, invece, si muovono in spazi ampi e complessi, sono in grado di acquisire un considerevole novero di dati anche sensibili e, grazie a sistemi di face recognition, possono riconoscere l’utente. In uno scenario di trial convegnistico potrebbe essere sufficiente inserire un’apposita indicazione nei moduli di registrazione all’incontro; nel caso di centri commerciali o ambienti analoghi, si potrebbe procedere a limitare, via privacy by design, l’operatività della face recognition (quando non la fissazione stessa del video) alla fase in cui il potenziale cliente attiva volontariamente il robot, salvaguardandosi così l’immagine di quanti si incroceranno nel percorso. Rispetto, ai dati sensibili del potenziale cliente, si potrebbe poi immaginare un’informativa con sistema “a spunta” tale per cui, in assenza di consenso, non si proceda all’interazione. Quanto ai droni-quadricotteri, è intuitivo che essi sollevino problemi di privacy maggiori rispetto ai robot di servizio, potendo essere raffigurati, in sostanza, come vere e proprie telecamere volanti. Una recente comunicazione della Commissione Europea sull’uso civile dei sistemi aerei a pilotaggio remoto ha chiarito che la loro progressiva integrazione nello spazio aereo dovrà essere accompagnata da un adeguato dibattito pubblico sullo sviluppo di misure in grado di affrontare le preoccupazioni della società, tra cui la tutela dei dati e della vita privata, In Italia è prevista una disciplina specifica, contenuta nel regolamento ENAC all’art. 22, disposizione di chiusura della sez. IV (“Disposizioni Generali per i Sistemi Aeromobili a Pilotaggio Remoto”) e rubricato “Protezione dei dati e privacy. Quantunque la disposizione per lo più rinvii alla disciplina sulla protezione dei dati personali, va apprezzata l’esplicitazione della necessità che la documentazione richiesta dia conto dei problemi sollevati dal drone in materia di privacy, nonché la sensibilità del legislatore che coglie il trend della minimizzazione della raccolta dei dati. Il rinvio alla determinazioni del Garante, poi, si potrà rivelare uno strumento assai agile, in considerazione delle semplici e rapide procedure decisionali dell’Autorità. Poiché un aspetto fondamentale da considerarsi nel momento dell’accertamento della responsabilità in caso di incidente dovuto a malfunzionamento del robot o del drone è rappresentato dalla possibilità di ricostruire le modalità con cui esso è stato progettato e ha operato in concomitanza dell’evento dannoso, risultano di grande importanza le discipline della digital forensics e della sicurezza informatica collegata alla robotica. Nel caso in cui un robot subisca un cyber attacco cui consegua un incidente o anche solo un malfunzionamento, la digital forensics diventa strategica per cercare di comprendere le ragioni del malfunzionamento attraverso il recupero e la cristallizzazione di prove digitali. In caso di utilizzo di sistemi di cloud robotics potrebbe aumentare il rischio di una responsabilità a carico del gestore del servizio cloud che, in caso di mancata adozione delle misure di sicurezza previste dal codice privacy potrebbe incorrere in una sanzione di natura penale o in una richiesta di risarcimento da parte del danneggiato. Allo stesso modo anche lo sviluppatore di applicazioni per il robot o per il drone dovrà sempre tenere in grande considerazione i profili di sicurezza perché, qualora attraverso una sua applicazione fosse possibile perpetrare un attacco informatico, sarebbe possibile far ricadere su di lui la responsabilità dell’evento dannoso o del malfunzionamento. Con un minor grado di rischio, anche altri soggetti come il produttore e l’assemblatore del robot o del drone e l’utente possono essere responsabili a vario titolo in caso di malfunzionamento. Va anche considerato che, in caso di incidente, l’utente potrebbe essere in grado di alterare significativamente la prova digitale qualora la stessa non sia residente nei cloud server; per questa ragione, sarebbe interessante ipotizzare per i droni e robot una “black box” che permetta di registrare, cristallizzare e conservare in modo idoneo tutti gli eventi che precedono l’eventuale incidente. Tra i prioritari aspetti legali interconnessi cui le discipline della digital forensics e cyber security dovranno quindi rivolgere la loro attenzione vi sono: la formalizzazione di regole e procedure per l’acquisizione e l’utilizzo della prova informatica nel rispetto di best practices nazionali e internazionali; la formalizzazione di regole e procedure di cyber sicurezza idonee a proteggere il robot o il drone da eventuali attacchi informatici; il rispetto della privacy dell’utente che andrà costantemente bilanciato con esigenze di conservazione e di sicurezza del dato, proprie della digital forensics e della