Redox modulation of plant developmental regulators from the class I TCP transcription factor family

TEOSINTE BRANCHED1-CYCLOIDEA-PROLIFERATING CELL FACTOR1 (TCP) transcription factors participate in plant developmental processes associated with cell proliferation and growth. Most members of class I, one of the two classes that compose the family, have a conserved cysteine at position 20 (Cys-20) of the TCP DNA-binding and dimerization domain. We show that Arabidopsis (Arabidopsis thaliana) class I proteins with Cys-20 are sensitive to redox conditions, since their DNAbinding activity is inhibited after incubation with the oxidants diamide, oxidized glutathione, or hydrogen peroxide or with nitric oxide-producing agents. Inhibition can be reversed by treatment with the reductants dithiothreitol or reduced glutathione or by incubation with the thioredoxin/thioredoxin reductase system. Mutation of Cys-20 in the class I protein TCP15 abolished its redox sensitivity. Under oxidizing conditions, covalently linked dimers were formed, suggesting that inactivation is associated with the formation of intermolecular disulfide bonds. Inhibition of class I TCP protein activity was also observed in vivo, in yeast (Saccharomyces cerevisiae) cells expressing TCP proteins and in plants after treatment with redox agents. This inhibition was correlated with modifications in the expression of the downstream CUC1 gene in plants. Modeling studies indicated that Cys-20 is located at the dimer interface near the DNA-binding surface. This places this residue in the correct orientation for intermolecular disulfide bond formation and explains the sensitivity of DNA binding to the oxidation of Cys-20. The redox properties of Cys-20 and the observed effects of cellular redox agents both in vitro and in vivo suggest that class I TCP protein action is under redox control in plants.Fil: Viola, Ivana Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe. Instituto de Agrobiotecnología del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Instituto de Agrobiotecnología del Litoral; ArgentinaFil: Güttlein, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe. Instituto de Agrobiotecnología del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Instituto de Agrobiotecnología del Litoral; ArgentinaFil: Gonzalez, Daniel Hector. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe. Instituto de Agrobiotecnología del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Instituto de Agrobiotecnología del Litoral; Argentin

Cardiac changes in apoptosis, inflammation, oxidative stress, and nitric oxide system induced by prenatal and postnatal zinc deficiency in male and female rats

Purpose: Zinc restriction during fetal and postnatal development could program cardiovascular diseases in adulthood. The aim of this study was to determine the effects of zinc restriction during fetal life, lactation, and/or post-weaning growth on cardiac inflammation, apoptosis, oxidative stress, and nitric oxide system of male and female adult rats. Methods: Wistar rats were fed a low- or a control zinc diet during pregnancy and up to weaning. Afterward, offspring were fed either a low- or a control zinc diet until 81 days of life. IL-6 and TNF-α levels, TUNEL assay, TGF-β1 expression, thiobarbituric acid-reactive substances that determine lipoperoxidation damage, NADPH oxidase-dependent superoxide anion production, antioxidant and nitric oxide synthase activity, mRNA and protein expression of endothelial nitric oxide synthase, and serine1177 phosphorylation isoform were determined in left ventricle. Results: Zinc deficiency activated apoptotic and inflammatory processes and decreased TGF-β1 expression and nitric oxide synthase activity in cardiac tissue of both sexes. Male zinc-deficient rats showed no changes in endothelial nitric oxide synthase expression, but a lower serine1177 phosphorylation. Zinc deficiency induced an increase in antioxidant enzymes activity and no differences in lipoperoxidation products levels in males. Females were less sensitive to this deficiency exhibiting lower increase in apoptosis, lower decrease in expression of TGF-β1, and higher antioxidant and nitric oxide enzymes activities. A zinc-adequate diet during postnatal life reversed most of these mechanisms. Conclusion: Prenatal and postnatal zinc deficiency induces alterations in cardiac apoptotic, inflammatory, oxidative, and nitric oxide pathways that could predispose the onset of cardiovascular diseases in adult life.Fil: Juriol, Lorena Vanesa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Gobetto, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Mendes Garrido Abregú, Facundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Dasso, Marina Ercilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Pineda, Gonzalo Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Güttlein, Leandro. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Carranza, Maria Andrea. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Toblli, Jorge Eduardo. Hospital Alemán. Laboratorio de Medicina Experimental; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Elesgaray, Rosana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Arranz, Cristina Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Tomat, Analia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentin

Predictive Outcomes for HER2-enriched Cancer Using Growth and Metastasis Signatures Driven By SPARC

Understanding the mechanism of metastatic dissemination is crucial for the rational design of novel therapeutics. The secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) is a matricellular glycoprotein which has been extensively associated with human breast cancer aggressiveness although the underlying mechanisms are still unclear. Here, shRNA-mediated SPARC knockdown greatly reduced primary tumor growth and completely abolished lung colonization of murine 4T1 and LM3 breast malignant cells implanted in syngeneic BALB/c mice. A comprehensive study including global transcriptomic analysis followed by biological validations confirmed that SPARC induces primary tumor growth by enhancing cell cycle and by promoting a COX-2-mediated expansion of myeloid-derived suppressor cells (MDSC). The role of SPARC in metastasis involved a COX-2-independent enhancement of cell disengagement from the primary tumor and adherence to the lungs that fostered metastasis implantation. Interestingly, SPARC-driven gene expression signatures obtained from these murine models predicted the clinical outcome of patients with HER2-enriched breast cancer subtypes. In total, the results reveal that SPARC and its downstream effectors are attractive targets for antimetastatic therapies in breast cancer.Fil: Güttlein, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Benedetti, Lorena Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Fresno Rodríguez, Cristóbal. Universidad Católica de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Spallanzani, Raúl Germán. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Mansilla, Sabrina Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Rotondaro, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Raffo Iraolagoitia, Ximena Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Salvatierra, Edgardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Bravo, Alicia I.. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Interzonal de Agudos "Eva Perón"; ArgentinaFil: Fernandez, Elmer Andres. Universidad Católica de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Gottifredi, Vanesa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Zwirner, Norberto Walter. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin

Canonical ErbB-2 isoform and ErbB-2 variant c located in the nucleus drive triple negative breast cancer growth

Triple negative breast cancer (TNBC) refers to tumors that do not express clinically significant levels of estrogen and progesterone receptors, and lack membrane overexpression or gene amplification of ErbB-2/HER2, a receptor tyrosine kinase. Transcriptome and proteome heterogeneity of TNBC poses a major challenge to precision medicine. Clinical biomarkers and targeted therapies for this disease remain elusive, so chemotherapy has been the standard of care for early and metastatic TNBC. Our present findings placed ErbB-2 in an unanticipated scenario: the nucleus of TNBC (NErbB-2). Our study on ErbB-2 alternative splicing events, using a PCR-sequencing approach combined with an RNA interference strategy, revealed that TNBC cells express either the canonical (wild-type) ErbB-2, encoded by transcript variant 1, or the non-canonical ErbB-2 isoform c, encoded by alternative variant 3 (RefSeq), or both. These ErbB-2 isoforms function in the nucleus as transcription factors. Evicting both from the nucleus or silencing isoform c only, blocks TN cell and tumor growth. This reveals not only NErbB-2 canonical and alternative isoforms role as targets of therapy in TNBC, but also isoform c dominant oncogenic potential. Furthermore, we validated our findings in the clinic and observed that NErbB-2 correlates with poor prognosis in primary TN tumors, disclosing NErbB-2 as a novel biomarker for TNBC. Our discoveries challenge the present scenario of drug development for personalized BC medicine that focuses on wild-type RefSeq proteins, which conserve the canonical domains and are located in their classical cellular compartments.Fil: Chervo, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Petrillo, Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Izzo, Franco. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: de Martino, Mara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bellora, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Patagonia Norte. Instituto Andino Patagónico de Tecnologías Biológicas y Geoambientales. Universidad Nacional del Comahue. Instituto Andino Patagónico de Tecnologías Biológicas y Geoambientales; ArgentinaFil: Cenciarini, Mauro Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiauzzi, Violeta Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Santa María de la Parra, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pereyra Matías G.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Güttlein, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Daniotti, Jose Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; ArgentinaFil: Dupont, Agustina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Barchuk, Sabrina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Figurelli, Silvina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Lopez Della Vecchia, Daniel Edgardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; ArgentinaFil: Roa, Juan Carlos. Universidad de La Frontera. Núcleo Científico y Tecnológico en Recursos Naturales; Chile. Pontificia Universidad Católica de Chile; ChileFil: Guzmán, Pablo. Universidad de La Frontera. Núcleo Científico y Tecnológico en Recursos Naturales; ChileFil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin