Clinical and molecular response rates, pharmacokinetics and toxicity of Imatinib in chronic myeloid leukemia

Die Verfügbarkeit einer gezielten molekularen Therapie hat das Management der chronischen myeloischen Leukämie (CML) grundliegend geändert und sie zu einer Modellkrankheit für andere Tumorerkrankungen werden lassen. Ursache der CML ist die konstitutiv aktivierte BCR-ABL Tyrosinkinase, die durch die reziproke chromosomale Translokation (t(9;22)(q34;q11), dem sogenannten Philadelphia Chromosom, entstanden ist. Umfangreiche zellbiologische und tierexperimentelle Studien bewiesen die kausale Bedeutung des BCR-ABL Fusionstranskriptes bzw. der P210Bcr-Abl Tyrosinkinase für die Leukämogenese der CML. Die konstitutiv gesteigerte Tyrosinkinaseaktivität mit der Eigenschaft der Autophosphoryllierung ist ein entscheidendes Charakteristikum von P210Bcr-Abl. Das Verständnis der molekularen Grundlagen der Erkrankung mit der ausschließlichen Expression von P210Bcr-Abl, führte zur Entwicklung spezifischer zielgerichteter Therapieansätze, die unter dem Begriff „targeted therapy“ bekannt geworden sind. Der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (STI571, Glivec®), ein sogenannter „small molecule inhibitor“, hemmt selektiv und kompetitiv die BCR-ABL Tyrosinkinase an der ATP-Bindungsstelle. Die Effektivität dieser Substanz konnte sowohl in-vitro als auch in-vivo im Mausmodell gezeigt werden. In den infolge durchgeführten klinischen Studien zeigte sich im Vergleich zu der bisherigen Interferonhaltigen Standardtherapie, ein hochsignifikanter Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens, der Rate an zytogenetischen Remissionen sowie der Toxizität bei Patienten mit erstdiagnostizierter CML in der chronischen Phase. Weiterhin konnte bei Imatinib behandelten Patienten in chronischer Phase ein molekulares Ansprechen mittels quantitativer RT-PCR-Diagnostik registriert werden, wobei es in einem signifikanten Anteil der Patienten zu einer kompletten molekularen Remission kommt. Aufgrund dieser unvorhergesehen erfolgreichen Behandlungsergebnisse wurde Imatinib daher bereits nach kurzer Zeit als first-line Therapie der CML in erster chronischer Phase zugelassen. Bei fortgeschrittener CML in akzelerierter Phase oder Blastenkrise sind Remissionen unter Imatinib nur von kurzer Dauer und gehen mit Rezidiven in nahezu allen Patienten einher. Zu den in diesem Kontext beschrieben Resistenzmechanismen zählen unter anderem identifizierte Punktmutationen im Bereich der Imatinib-Bindungsstelle der BCR- ABL-Kinasedomäne, eine Amplifikation des BCR-ABL-Fusionsgens, die klonale Evolutionen oder erhöhte Plasmaeiweißbindung von Imatinib mit konsekutiver Herabsetzung der freien und aktiven Imatinib-Konzentration. Hierbei wurde bereits auf präklinischer Ebene vermutet, dass insbesondere eine Bindung an alpha-1 saures Glykoprotein von Bedeutung sein könnte. Das Auftreten von Rezidiven aufgrund unterschiedlicher Resistenzmechanismen oder ein suboptimales Ansprechen auf die Imatinib-Therapie belegen die Notwendigkeit der Therapieoptimierung und Evaluierung alternativer Therapieoptionen. Die Rolle von Hochdosis-Imatinib, neuen Tyrosinkinaseinhibitoren, der allogenen Stammzelltransplantation und immunologische Ansätze wie eine BCR-ABL-Vakzine machen das Management der CML unerwartet komplex und sind der Fokus gegenwärtiger und zukünftiger Forschungsaktivitäten. Im Rahmen dieser Arbeit werden vier exemplarische Publikationen unserer Forschungsaktivitäten vorgestellt, die sich mit der Untersuchung des klinischen Ansprechens von Imatinib bei CML Patienten befassen und dabei auch das molekulare Ansprechen als prädiktiven Marker und die Bedeutung der Plasmaeiweißbindung in der Entstehung von Resistenzmechanismen zum Inhalt haben. Weiterhin beschreiben wir in unserem Patientenkollektiv beobachtete seltene Toxizitäten unter der Therapie und gehen auf die Pharmakokinetik und die biologische Bedeutung des aktiven Hauptmetaboliten der Substanz ein.Chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by the Philadelphia translocation that fuses BCR sequences from chromosome 22 upstream of the ABL gene on chromosome 9 (t(9;22)(q34;q11), resulting in expression of the chimerical p210Bcr-Abl fusion protein, which has constitutive tyrosine kinase activity and is essential for the pathogenesis of the disease. The exclusive expression of p210Bcr-Abl in CML cells gave rise to the development of specific, targeted therapeutic approaches known as „targeted therapy“. Imatinib (STI571, Glivec®), an ATP-competitive selective inhibitor of Bcr-Abl, shows an unprecedented efficacy for the treatment of CML. In preclinical models the efficacy of this substance to inhibit proliferation, reconstitute apoptosis and to reduce tumor growth could be demonstrated. Consecutive clinical trials revealed highly significant superiority of this substance over the previous standard therapy consisting in interferon-alpha. Most patients with early stage disease achieve durable complete hematological and complete cytogenetic remissions, with minimal toxicity. In patients with chronic phase CML a long-lasting and significant reduction of Bcr-Abl fusion transcripts could be shown with quantitative real-time PCR. Several studies have demonstrated the efficacy and safety of Imatinib, which is currently recommended as the first line therapy for CML in chronic phase. In contrast, responses are less stable in advanced stages of disease and in some patients resistance to Imatinib may occur. A common reason for resistance to Imatinib observed in about 50% of cases in CP is the development of point mutations in the BCR-ABL kinase domain. Other mechanisms of resistance include: Bcr-Abl gene amplification, clonal evolution, inadequate plasma concentrations of Imatinib due to binding to plasma proteins, like alpha-1 Acid Glycoprotein. The emergence of relapses of leukemia underlines the importance of optimising the therapeutic options in CML and finding new strategies to overcome resistance. Perspectives like dose escalation of Imatinib, the development of new tyrosin kinase inhibitors, the role of allogeneic stem cell transplantation and CML vaccines should be discussed in the future. In this work, we have summarized four of our papers showing data on molecular and cytogenetic response rates and indicating prediction of clinical outcome of Imatinib in Philadelphia Chromosome positive chronic phase CML patients. In addition, we report on rare adverse effects of the drug and provide data on pharmacokinetics of Imatinib and its main metabolite CGP74588

Original Articles Impact of additional chromosomal aberrations and BCR-ABL kinase domain mutations on the response to nilotinib in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia

Background Additional chromosomal aberrations in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia are non-random and strongly associated with disease progression, but their prognostic impact and effect on treatment response is not clear. Point mutations in the BCR-ABL kinase domain are probably the most common mechanisms of imatinib resistance. Design and Methods We assessed the influence of additional chromosomal aberrations and BCR-ABL kinase domain mutations on the response to the second-generation tyrosine kinase inhibitor nilotinib after imatinib-failure. Standard cytogenetic analysis of metaphases was performed to detect additional chromosomal aberrations and the BCR-ABL kinase domain was sequenced to detect point mutations. Results Among 53 patients with a median follow-up of 16 months, of whom 38, 5 and 10 were in chronic phase, accelerated phase and blast crisis, respectively, 19 (36%) had additional chromosomal aberrations and 20 (38%) had BCR-ABL kinase domain mutations. The 2-year overall survival rate of all patients without additional chromosomal aberrations (89%) was higher than that of patients with such aberrations (54%) (P=0.0025). Among patients with chronic phase disease, overall survival at 2 years was 100% and 62% for patients without or with additional chromosomal aberrations, respectively (P=0.0024). BCR-ABL kinase domain mutations were associated with lower remission rates in response to nilotinib, with 9 of 20 (45%) of these patients achieving a major cytogenetic remission as compared to 26 of 33 (79%) patients without mutations (P<0.05). However, overall survival was not affected by BCR-ABL kinase domain mutations. Conclusions Whereas BCR-ABL kinase domain mutations may confer more specific resistance to nilotinib, which will predominantly affect response rates, the presence of additional chromosomal aberrations may reflect genetic instability and, therefore, intrinsic aggressiveness of the disease which will be less amenable to subsequent alternative treatments and thus negatively affect overall survival. Conventional cytogenetic analyses remain mandatory during follow-up of patients with chronic myeloid leukemia under tyrosine kinase inhibitor therapy. Key words: chronic myeloid leukemia, nilotinib, additionl chromosomal aberrations. Citation: Kim TD, Türkmen S, Schwarz M, Koca G, Nogai H, Bommer C, Dörken B, Daniel P, and le Coutre P. Impact of additional chromosomal aberrations and BCR-ABL kinase domain mutations on the response to nilotinib in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95:582-588. doi:10.3324/haematol.2009 This is an open-access paper. © F e r r a t a S t o r t i F o u n d a t i o n Impact of additional chromosomal aberrations and BCR-AB