Intervalles de confiance et de crédibilité pour le rapport de taux d'évènements rares

International audienceDes effets indésirables rares mais sévères peuvent parfois être enregistrés, par exemple dans des études cliniques comparatives de phase 3 pour la mise au point de nouveaux médicaments. Il convient alors d'estimer l'incertitude sur le rapport des taux de tels effets obtenus avec le traitement actif et un placebo, d'une façon éventuellement stratifiée. L'intérêt se porte principalement sur l'estimation d'une limite supérieure pour ce rapport. Dans le cadre d'un modèle Poissonnien pour les évènements, un grand nombre de procédures fréquentistes (Price et Bonnett, 2000) fournissent des intervalles de confiance uni- ou bi-latéraux généralement associés à des tests et obtenus au moyen de différents types d'approximations. L'approche bayésienne fournit par ailleurs des intervalles de crédibilité. Nous investiguons ici les performances fréquentistes de certaines de ces procédures, dans le sens où elles produisent des taux de couverture uni- et bi-latéraux proches du taux nominal. Nous considérons trois types d'approches: (1) l'approche conditionnelle, qui se ramène à l'inférence sur une proportion binomiale et dont relèvent, parmi les procédures les plus performantes, la méthode dite du second ordre corrigé (Cai, 2005) et la méthode dite du mid-p (Berry et Armitage, 1995); (2) l'approche non conditionnelle, et plus particulièrement la méthode de Sahai et Kurshid (1993); (3) l'approche bayésienne avec a priori de Jeffreys. Nous confirmons les bonnes performances des méthodes sélectionnées pour des rapports de taux de quelques pourcents, mais les méthodes bayésienne et de Sahai et Kurshid sont meilleures pour de très petits taux, de l'ordre de quelques pour mille. Néanmoins les procédures fréquentistes nécessitent une solution ad hoc pour chaque nouvelle situation, alors que l'approche bayésienne fournit des procédures générales et s'applique de la même manière, par exemple à l'inférence sur la différence de taux ou encore dans le cas de groupes stratifiés. Dans chaque situation, l'approche bayésienne objective conduit à des procédures qui sont très performantes d'un point de vue fréquentiste

Comparing performances of several response-adaptive designs in dose finding studies

The main objectives of dose-finding studies are (i) to select the best dose(s) for future phase 3 and/or (ii) to evaluate the dose-response relationship. At that phase 2B stage of the drug development, little is known about the drug's efficacy, and only a small- to moderate-size sample can be experimented. Response-Adaptive (RA) designs, where the dose allocation to new patients depends on the information got from previous allocations and responses, do match dose-finding study conditions well. Therefore one can wonder whether they are valuable alternative designs to Balanced Randomization (BR) designs to meet the above-mentionned dose-finding objectives. Here the operating characteristics and the capability of selecting the best dose(s) and of detecting pre-specified dose contrasts are compared in four multiple dose RA designs namely two Play-the-Winner type, Generalized Drop-the-Loser and Doubly-adaptive Biased Coin designs. The restriction of these designs to two treatments have been shown to be the best choices indeed, as well as the Bayesian procedure used here for inference. The critical concept of target allocation rule is elaborated, and made explicit to match the specific dose-finding objectives. It is shown that the studied RA designs are efficient competitors to BR designs, but none of them outperforms the others on all purposes. Directions for RA design selection are given to experimenters, depending on the primary objective of their planned dose-finding study

BLOCK DESIGNS FOR EARLY-STAGE CLINICAL TRIALS

We provide a commented list of uniform on periods incomplete block designs appropriate for early-stage clinical trials. The optimality of these designs with respect to the NN1 and NN2 nearest-neighbour correlation models studied by Kiefer and Wynn (1981) and Morgan and Chakravarti (1988) is discussed

Procédures d'inférence bayésienne pour des dispositifs adaptatifs de recherche de doses dans les études cliniques

International audienceDans le développement d'un nouveau médicament, c'est au cours de la phase 2 que la relation dose-réponse est évaluée et que les doses les plus prometteuses sont sélectionnées pour la phase 3. A côté du dispositif en groupes parallèles de doses, il existe des dispositifs adaptatifs visant à réduire le nombre de patients soumis aux doses les moins efficaces. En particulier lorsque la réponse est binaire (succès/échec) plusieurs dispositifs adaptatifs ont pu être proposés, qui de plus permettent que les réponses soient différées, notamment les modèles d'urne de Freedman généralisés, d'allocation linéaire, ou encore les dispositifs dits « drop-the-loser » et « doubly adaptive biased coin design ». La complexité des distributions d'échantillonnage de ces dispositifs est une source de difficulté pour les méthodes d'inférence fréquentistes. L'approche bayésienne apparaît plus simple et plus générale, car elle est basée sur la fonction de vraisemblance, qui pour ces plans est simplement proportionnelle à la fonction de vraisemblance associée à la comparaison de proportions binomiales indépendantes. Cependant, dans le contexte des essais cliniques, il est nécessaire que ces méthodes répondent aux critères fréquentistes standard. Dans le cas de deux traitements, l'étude détaillée des performances fréquentistes de procédures bayésiennes non informatives pour différents dispositifs adaptatifs conduit à une conclusion favorable à ces méthodes (Lecoutre et al, 2010). Nous étendrons cette étude au cas de plus de deux traitements, situation plus usuelle dans les études de phase 2. Lecoutre, B., Derzko, G. et Elquazyr, K. (2010). Frequentist performance of Bayesian inference with response-adaptive designs

Frequentist performance of Bayesian inference with response-adaptive designs

International audienceIn controlled clinical trials, where minimizing treatment failures is crucial, response-adaptive designs are attractive competitors to 1:1 randomized designs for comparing the success rates u1 and u2 of two treatments. In these designs each new treatment assignment depends on previous outcomes through some predefined rule. Here Play-The-Winner (PW), Randomized Play-The-Winner (RPW), Drop-The-Loser, Generalized Drop-the-Loser and Doubly adaptive Biased Coin Designs are considered for new treatment assignments. As frequentist inference relies on complex sampling distributions in those designs, we investigate how Bayesian inference, based on two independent Beta prior distributions, performs from a frequentist point-of-view. Performance is assessed through coverage probabilities of interval estimation procedures, power and minimization of failure count. It is shown that Bayesian inference can be favorably compared to frequentist procedures where the latter are available. The power of response-adaptive designs is generally very close to the power of 1:1 randomized design. However, failure count savings are generally small, except for the PW and Doubly adaptive Biased Coin designs in particular ranges of the true success rates. The RPW assignment rule has the worst performance, while PW, Generalized Drop-the-Loser or Doubly adaptive Biased Coin Designs may outperform other designs depending on different particular ranges of the true success rates