Estúdio epidemiológico de la enfermedad neumocócica invasiva en la Comunitat Valenciana (2007-2018)

RESUMEN Los datos de prevalencia y distribución de los serotipos de Streptococcus pneumoniae fueron muy útiles para la elaboración de estrategias de control de la infección por neumococo, especialmente con el desarrollo de vacunas conjugadas de los polisacáridos de la cápsula de los serotipos más prevalentes. Con la comercialización de la vacuna PCV7 en el año 2000, se hizo, más necesario aún, el control de los serotipos circulantes de S. pneumoniae causantes de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) por su elevada morbi-mortalidad. En esta Tesis Doctoral se analiza la prevalencia y distribución de los serotipos causantes de ENI en el área de la Comunitat Valenciana durante los años 2007-2018, así como las tasas de sensibilidad a los antibióticos más usados en estos pacientes como eritromicina, levofloxacino, penicilina y especialmente ceftriaxona. Se trata de un estudio retrospectivo de 3.829 aislados de S. pneumoniae de pacientes con ENI, a los que se les realizó el estudio de serotipado y sensibilidad, recogiendo variables demográficas. Posteriormente, en los aislados con sensibilidad disminuida se realizó un estudio mediante técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (TAAN) para determinar la causa de la resistencia a los distintos antibióticos ensayados. Entre las características de la población se observó un incremento de ENI en los pacientes mayores de 65 años, pasando del 35,1% en 2007 al 58,4% en 2018, mientras que el grupo de 0-17 años disminuía su incidencia del 15,3% al 9%. Por el contrario, no se observó ninguna variación significativa en los grupos por sexo durante todo el período de estudio. En la distribución de los serotipos destacan las altas tasas de los serotipos 7 (9,6%), 19A (9,3%), 1 (9,3 %), 14 (9,1%) y 3 (7%); cerca de la mitad de los casos de ENI en 2007 fueron causados por estos cinco serotipos. Entre estos serotipos, solo el 14 estaba incluido en la vacuna PCV7, siendo este el único serotipo de la PCV7 que alcanzó cifras relevantes. Por el contrario, serotipos que en años anteriores presentaron cifras más discretas, como el 1, 7 y 19A, son ahora los más frecuentes. Con la comercialización de la PCV13 a partir de 2010, los serotipos 7 y 1, incluidos en la nueva vacuna, iniciaron un rápido descenso, algo más lento en el caso del 19A. Sin embargo, las ENI por el serotipo 3, también incluido en la PCV13 aumentaron significativamente. También se observó un importante aumento de ENI por serotipo 8, que antes de la PCV13 apenas tenía importancia, capitalizando el fenómeno de reemplazo casi de manera exclusiva, pasando de 26 (6,5%) casos en 2007 a 76 (18,6%) en 2018; presentando un incremento de casi el 300% en 12 años. La comercialización de las vacunas PCV7 y PCV13, no solo tuvieron efecto sobre los serotipos circulantes, también fue importante el efecto sobre la tasa de sensibilidad de S. pneumoniae, en concreto sobre penicilina y ceftriaxona. Mientras las tasas de sensibilidad a eritomicina y levofloxacino a penas variaron a lo largo del período de estudio, la tasa de sensibilidad a penicilina pasó del 64,4% en 2007 al 81,6% en 2018; en cambio, la de ceftriaxona se incrementó del 88,4% en 2007 al 96,4% en 2018. En contra de lo que se podría suponer, las tasas de sensibilidad a penicilina y ceftriaxona aumentaron en el transcurso de los años al incluir las vacunas serotipos con tasas de resistencia más altas como el 14 y el 19A. Con La introducción de la PCV7, que incluye el serotipo 14, y posteriormente la PCV13, que incluye a ambos serotipos, se observó una disminución de la resistencia de manera paralela a la disminución de la prevalencia de los serotipos 14 y 19A. Además, los serotipos que aumentaron después de la PCV13, en el llamado fenómeno de reemplazo, se caracterizaron por sus altas tasas de sensibilidad a penicilina, como los serotipos 3 y 8. Tan solo el serotipo 15A presentó mayores tasas de resistencia, pero su incidencia no alcanzó, por el momento, a los niveles de los serotipos 14 y 19A. En los aislados resistentes a alguno de los cuatro antibióticos analizados se estudió el mecanismo de resistencia mediante TAAN. En los resistentes a eritromicina la presencia del gen erm fue la causa más frecuente de resistencia, destacando serotipos como 24B/F (71,4% de aislados resistentes a eritromicina), 15A (67,9%), 33F (66,1%) y 6C (59,3%). En estos cuatro serotipos, el gen erm fue detectado en más del 90% de los aislados, sobresaliendo el serotipo 24B/F donde de los 43 aislados analizados este gen fue detectado en 41 aislados (95,3%). Por el contrario, el gen mef, segunda causa de resistencia a eritromicina, presentó una fuerte asociación con el serotipo 14, aunque con datos mucho más discretos. En el caso de levofloxacino, en tan solo 36 (2,3%) aislados la CMI de levofloxacino fue mayor de 2 mg/L. Este bajo índice de resistencias hace imposible sacar conclusiones respecto a serotipos relacionados con resistencia a quinolonas. Las mutaciones detectadas con mayor frecuencia fueron S81F para el gen GyrA y para el gen ParC S79F y K137N . Las mutaciones detectadas en GyrB y ParE no fueron relevantes. Por último, en los aislados con sensibilidad disminuida a penicilina y ceftriaxona la presencia de mutaciones en la PBP 1a se asoció a tasas altas de resistencia a penicilina, así como a una elevación de las CMI de ceftriaxona, aunque la mayoría siguen siendo sensibles, mientras que con las PBP 2b y 2x no hubo ningún aislado resistente a penicilina, si bien las CMI en los aislados con 2b fueron más altas que las de los aislados con 2x, y solo un aislado con PBP 2x fue ceftriaxona-intermedia. Por serotipos destaca el 14, en el cual la mutación en la PBP 1a fue detectada en 10 (71,4%) aislados. La mutación en PBP 1a también fue la más detectada en el serotipo 11A con cuatro aislados de siete (71,4%). Un tercer serotipo con un marcado predominio de una PBP fue el serotipo 23B, en el cual, de seis aislados estudiados en cinco se detectó la PBP 2b. Si comparamos las mutaciones en las PBP detectadas con las CMI de penicilina obtenidas destaca la PBP1a, en el cual, de los diecinueve aislados detectados en quince (78,9%) la CMI de penicilina fue >2 mg/L. Por el contrario, en los 24 aislados en los que se detectaron las otras PBP, ninguno de la CMI de penicilina fue >2 mg/L y permanecieron con sensibilidad intermedia, aunque con valores de CMI más elevados de lo habitual. Es importante destacar que de los 23 aislados en los que no se detectó ningún amplicón, en once (44%) la CMI de penicilina fue >2 mg/L, casi todos a expensas del serotipo 19A. Las CMI de ceftriaxona también fueron elevadas, pero sin llegar al nivel de resistencia de la penicilina. De los veintiún aislados con PBP1a en un sólo aislado (serotipo 14) la CMI fue >2 mg/L en 9 aislados la sensibilidad fue intermedia y 11 fueron sensibles, aunque con CMI más elevadas de lo habitual