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Est煤dio epidemiol贸gico de la enfermedad neumoc贸cica invasiva en la Comunitat Valenciana (2007-2018)
RESUMEN
Los datos de prevalencia y distribuci贸n de los serotipos de Streptococcus pneumoniae fueron muy 煤tiles para la elaboraci贸n de estrategias de control de la infecci贸n por neumococo, especialmente con el desarrollo de vacunas conjugadas de los polisac谩ridos de la c谩psula de los serotipos m谩s prevalentes.
Con la comercializaci贸n de la vacuna PCV7 en el a帽o 2000, se hizo, m谩s necesario a煤n, el control de los serotipos circulantes de S. pneumoniae causantes de enfermedad neumoc贸cica invasiva (ENI) por su elevada morbi-mortalidad.
En esta Tesis Doctoral se analiza la prevalencia y distribuci贸n de los serotipos causantes de ENI en el 谩rea de la Comunitat Valenciana durante los a帽os 2007-2018, as铆 como las tasas de sensibilidad a los antibi贸ticos m谩s usados en estos pacientes como eritromicina, levofloxacino, penicilina y especialmente ceftriaxona.
Se trata de un estudio retrospectivo de 3.829 aislados de S. pneumoniae de pacientes con ENI, a los que se les realiz贸 el estudio de serotipado y sensibilidad, recogiendo variables demogr谩ficas. Posteriormente, en los aislados con sensibilidad disminuida se realiz贸 un estudio mediante t茅cnicas de amplificaci贸n de 谩cidos nucleicos (TAAN) para determinar la causa de la resistencia a los distintos antibi贸ticos ensayados.
Entre las caracter铆sticas de la poblaci贸n se observ贸 un incremento de ENI en los pacientes mayores de 65 a帽os, pasando del 35,1% en 2007 al 58,4% en 2018, mientras que el grupo de 0-17 a帽os disminu铆a su incidencia del 15,3% al 9%. Por el contrario, no se observ贸 ninguna variaci贸n significativa en los grupos por sexo durante todo el per铆odo de estudio.
En la distribuci贸n de los serotipos destacan las altas tasas de los serotipos 7 (9,6%), 19A (9,3%), 1 (9,3 %), 14 (9,1%) y 3 (7%); cerca de la mitad de los casos de ENI en 2007 fueron causados por estos cinco serotipos. Entre estos serotipos, solo el 14 estaba incluido en la vacuna PCV7, siendo este el 煤nico serotipo de la PCV7 que alcanz贸 cifras relevantes. Por el contrario, serotipos que en a帽os anteriores presentaron cifras m谩s discretas, como el 1, 7 y 19A, son ahora los m谩s frecuentes.
Con la comercializaci贸n de la PCV13 a partir de 2010, los serotipos 7 y 1, incluidos en la nueva vacuna, iniciaron un r谩pido descenso, algo m谩s lento en el caso del 19A. Sin embargo, las ENI por el serotipo 3, tambi茅n incluido en la PCV13 aumentaron significativamente. Tambi茅n se observ贸 un importante aumento de ENI por serotipo 8, que antes de la PCV13 apenas ten铆a importancia, capitalizando el fen贸meno de reemplazo casi de manera exclusiva, pasando de 26 (6,5%) casos en 2007 a 76 (18,6%) en 2018; presentando un incremento de casi el 300% en 12 a帽os.
La comercializaci贸n de las vacunas PCV7 y PCV13, no solo tuvieron efecto sobre los serotipos circulantes, tambi茅n fue importante el efecto sobre la tasa de sensibilidad de S. pneumoniae, en concreto sobre penicilina y ceftriaxona. Mientras las tasas de sensibilidad a eritomicina y levofloxacino a penas variaron a lo largo del per铆odo de estudio, la tasa de sensibilidad a penicilina pas贸 del 64,4% en 2007 al 81,6% en 2018; en cambio, la de ceftriaxona se increment贸 del 88,4% en 2007 al 96,4% en 2018. En contra de lo que se podr铆a suponer, las tasas de sensibilidad a penicilina y ceftriaxona aumentaron en el transcurso de los a帽os al incluir las vacunas serotipos con tasas de resistencia m谩s altas como el 14 y el 19A. Con La introducci贸n de la PCV7, que incluye el serotipo 14, y posteriormente la PCV13, que incluye a ambos serotipos, se observ贸 una disminuci贸n de la resistencia de manera paralela a la disminuci贸n de la prevalencia de los serotipos 14 y 19A. Adem谩s, los serotipos que aumentaron despu茅s de la PCV13, en el llamado fen贸meno de reemplazo, se caracterizaron por sus altas tasas de sensibilidad a penicilina, como los serotipos 3 y 8. Tan solo el serotipo 15A present贸 mayores tasas de resistencia, pero su incidencia no alcanz贸, por el momento, a los niveles de los serotipos 14 y 19A.
En los aislados resistentes a alguno de los cuatro antibi贸ticos analizados se estudi贸 el mecanismo de resistencia mediante TAAN. En los resistentes a eritromicina la presencia del gen erm fue la causa m谩s frecuente de resistencia, destacando serotipos como 24B/F (71,4% de aislados resistentes a eritromicina), 15A (67,9%), 33F (66,1%) y 6C (59,3%). En estos cuatro serotipos, el gen erm fue detectado en m谩s del 90% de los aislados, sobresaliendo el serotipo 24B/F donde de los 43 aislados analizados este gen fue detectado en 41 aislados (95,3%). Por el contrario, el gen mef, segunda causa de resistencia a eritromicina, present贸 una fuerte asociaci贸n con el serotipo 14, aunque con datos mucho m谩s discretos.
En el caso de levofloxacino, en tan solo 36 (2,3%) aislados la CMI de levofloxacino fue mayor de 2 mg/L. Este bajo 铆ndice de resistencias hace imposible sacar conclusiones respecto a serotipos relacionados con resistencia a quinolonas. Las mutaciones detectadas con mayor frecuencia fueron S81F para el gen GyrA y para el gen ParC S79F y K137N . Las mutaciones detectadas en GyrB y ParE no fueron relevantes.
Por 煤ltimo, en los aislados con sensibilidad disminuida a penicilina y ceftriaxona la presencia de mutaciones en la PBP 1a se asoci贸 a tasas altas de resistencia a penicilina, as铆 como a una elevaci贸n de las CMI de ceftriaxona, aunque la mayor铆a siguen siendo sensibles, mientras que con las PBP 2b y 2x no hubo ning煤n aislado resistente a penicilina, si bien las CMI en los aislados con 2b fueron m谩s altas que las de los aislados con 2x, y solo un aislado con PBP 2x fue ceftriaxona-intermedia. Por serotipos destaca el 14, en el cual la mutaci贸n en la PBP 1a fue detectada en 10 (71,4%) aislados. La mutaci贸n en PBP 1a tambi茅n fue la m谩s detectada en el serotipo 11A con cuatro aislados de siete (71,4%). Un tercer serotipo con un marcado predominio de una PBP fue el serotipo 23B, en el cual, de seis aislados estudiados en cinco se detect贸 la PBP 2b.
Si comparamos las mutaciones en las PBP detectadas con las CMI de penicilina obtenidas destaca la PBP1a, en el cual, de los diecinueve aislados detectados en quince (78,9%) la CMI de penicilina fue >2 mg/L. Por el contrario, en los 24 aislados en los que se detectaron las otras PBP, ninguno de la CMI de penicilina fue >2 mg/L y permanecieron con sensibilidad intermedia, aunque con valores de CMI m谩s elevados de lo habitual. Es importante destacar que de los 23 aislados en los que no se detect贸 ning煤n amplic贸n, en once (44%) la CMI de penicilina fue >2 mg/L, casi todos a expensas del serotipo 19A. Las CMI de ceftriaxona tambi茅n fueron elevadas, pero sin llegar al nivel de resistencia de la penicilina. De los veinti煤n aislados con PBP1a en un s贸lo aislado (serotipo 14) la CMI fue >2 mg/L en 9 aislados la sensibilidad fue intermedia y 11 fueron sensibles, aunque con CMI m谩s elevadas de lo habitual