SISTEMI ALTERNATIVI PER LA VEICOLAZIONE DI FARMACI IN FORME FARMACEUTICHE ORALI

2003/2004XVII Ciclo1974Versione digitalizzata della tesi di dottorato cartacea

Texture analysis as a tool to study the kinetics of wet agglomeration processes

In this work wet granulation experiments were carried out in a planetary mixer with the aim to develop a novel analytical tool based on surface texture analysis. The evolution of a simple formulation (300 g of microcrystalline cellulose with a solid binders pre-dispersed in water) was monitored from the very beginning up to the end point and information on the kinetics of granulation as well as on the effect of liquid binder amount were collected. Agreement between texture analysis and granules particle size distribution obtained by sieving analysis was always found. The method proved to be robust enough to easily monitor the process and its use for more refined analyses on the different rate processes occurring during granulation is also suggested

Influence of process variables on the properties of simvastatin self-emulsifying granules obtained through high shear wet granulation

Improvements of the oral bioavailability of lipophilic drugs can be obtained using lipidic formulations such as the self-emulsifying drug delivery systems. The high shear wet granulation (HSWG), using microemulsions as binder, is a viable process to produce self-emulsifying granules. However only few information are present in the literature on the effect of process variables on the properties of the granules obtained with these binders. Consequently, this article compares the effects of some relevant experimental variables (impeller speed and massing time) on thefinal technological and pharmaceutical properties of the granules produced using simple water, or alternatively, a microemulsion as binder and containing simvastatin (SV) as model drug. The effects of the variables were determined by evaluating the granule median diameter, their particle size distribution, roundness, disintegration time and dissolution rate of SV. Results clearly demonstrated that the microemulsion-based process was less sensitive tooperating conditions than the water-based process. With microemulsion the nucleation process and growth regimes were more difficult to control, resulting in products with broader PSDs. At the same operatingconditions microemulsion-based granules were more brittle but rounder and showed smaller median diameter compared to water-based granules. The dissolution rate of simvastatin was not significantly affected by the operating conditions

Sublingual Administration of Sildenafil Oro-dispersible Film: New Profiles of Drug Tolerability and Pharmacokinetics for PDE5 Inhibitors

Objective: Type 5 phosphodiesterase inhibitors (PDE5i) are efficient drugs used for treatment of erectile dysfunction (ED); however, a large discontinuation rate due to major side effects is reported. The aim of this study was to evaluate the possible improvement of sildenafil (Sild) pharmacokinetics associated to the sublingual administration of the new available oro-dispersible film (ODF), compared to both the oro-dispersible tablet (ODT) and the film-coated tablet (FCT) as original per os formulation.Methods:In vitro disaggregation test, dissolution test, and permeation test in specific devices to estimate the trans-mucosal absorption. In vivo analysis of serum Sild levels, by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS), was performed in 20 patients with psychogenic ED receiving alternatively per os FCT or sublingual ODT or ODF, at an equal dosage (50 mg). Pharmacokinetic parameters of Sild and adverse drug reactions experienced after the dosing of each formulation were compared.Results:In vitro, ODF showed the highest time to disaggregation and an increased rate of permeation compared to both ODT and FCT (P = 0.017 and P = 0.008, respectively). In vivo, compared to both FCT and ODT, ODF showed a faster increase of serum Sild levels (serum levels at 15 min from dosing, respectively: 2.24 ± 1.4 ng/ml FCT, 0.5 ± 0.3 ng/ml ODT, and 13.5 ± 9.1 ng/ml ODF; P < 0.01 and P < 0.05 vs. ODF) together with a higher drug bioavailability within 60 min from dosing (relative AUC60min vs. FCT, respectively: 100.0 ± 44.9% FCT, 183.8 ± 75.4% ODT, and 304.2 ± 156.0% ODF). A trend toward lower peak serum levels was observed for ODF. Finally, ODF showed a lower prevalence of headache compared to FCT (1 vs. 35%; P < 0.05) and improved pattern of flushing and nasal congestion.Conclusion: Sublingual Sild ODF improves the drug tolerability through a likely modified pharmacokinetic, suggesting a possible implication also in the clinical efficacy profile. Sublingual administration of oro-dispersible formulations may represent a strategy to ameliorate the adherence to therapy with PDE5i, particularly in patients discouraged by side effects

Simultaneous Release and ADME Processes of Poorly Water-Soluble Drugs: Mathematical Modeling

The importance of studying oral drug absorption is well recognized by both research facilities/institutions and the pharmaceutical industry. The use of mathematical models can represent a very profitable and indispensable tool to understand oral drug absorption. Indeed, mathematical models can verify the correctness of the mechanisms proposed to describe drug release, absorption, distribution and elimination thus reducing the number of expensive and time-consuming experiments. In this paper we develop a mathematical approach able to model both the polymeric particle mediated delivery and the gastrointestinal absorption-metabolismexcretion (ADME) of a given drug. As a model drug a poorly water-soluble drug (vinpocetine) in both the amorphous and nanocrystalline state is considered. The delivery system is obtained by drug cogrinding with a polymer (cross-linked polyvinilpyrrolidone). As the proposed mathematical model can properly fit the in vivo data on the basis of information obtained in vitro, it represents a powerful theoretical tool connecting in vitro and in vivo behavior

Multidisciplinary Approach on Characterizing a Mechanochemically Activated Composite of Vinpocetine and Crospovidone

The file attached to this record is the author's final peer reviewed version. The Publisher's final version can be found by following the DOI link.Significant improvement of solubilization kinetics of poorly soluble vinpocetine was obtained through amechanochemical activation process in presence ofmicronized crospovidone. Drug-to-polymer weight ratio and milling time variables resulted to have statistically significant impacts on the activation of the product. The complete amorphization was obtained in the coground with the highest crospovidone contents (>80% wt), milled for the longest time (180 min). An ad hoc software was then used to calculate the dimensions of the drug crystallites in the samples on the basis of the calorimetric data. The thermal analyses were then accompanied and confirmed by an extensive solid-state characterization, performing X-ray diffraction, Raman imaging/spectroscopy, DRIFT, and SS-NMR spectroscopy, followed by laser diffraction and solubilization kinetics tests. All the analyses agreed on attesting the progressive loosing of crystalline structure of the drug when increasing milling time and amount of polymer in the formulations. This activated status of the drug, which resulted to be homogeneously distributed on the coground sample and stable for at least 1 year, was reflected on favorable solubilization kinetics. The in vivo studies on rats revealed that coground systems promoted a fivefold higher oral bioavailability enhancement in comparison to a commercial formulation (VimpocetinR 5mg Capsules, Pharma

Aspetti regolatori nella procedura di A.I.C.

I medicinali oppiacei, ansiolitici, antidepressivi e antiepilettici, presentano particolari criticit\ue0 per quanto riguarda i loro effetti sulla guida e sull\u2019uso di macchinari. Sotto il profilo regolatorio, la normativa che disciplina l\u2019Autorizzazione all\u2019Immissione in Commercio dei medicinali (Regolamento CE 726/2004 e s.m.i.; Decreto Legislativo 219/06 e s.m.i.) colloca la menzione di possibili effetti sulla capacit\ue0 di guidare un veicolo o di azionare macchinari nell\u2019ambito pi\uf9 generale delle disposizioni per la redazione del foglietto illustrativo. Pertanto, nelle fasi della procedura di A.I.C. \ue8 necessario riferirsi ai disposti degli articoli 14 (compreso l\u2019Allegato 2 previsto dal comma 1), 73, 74 del Decreto Legislativo 219/06. L\u2019art. 14, nel stabilire le informazioni obbligatorie del \u201cRiassunto delle caratteristiche del prodotto\u201d, dispone che al punto 4.7 si includano gli Effetti sulla capacit\ue0 di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tale disposto, trova riscontro nella norma di etichettatura del medicinale prevedendo che debba riportare l\u2019indicazione delle avvertenze speciali eventualmente necessarie, con particolare riferimento alle controindicazioni provocate dalla interazione del medicinale con bevande alcoliche e superalcoliche, nonch\ue9 l'eventuale pericolosit\ue0 per la guida derivante dall'assunzione (Art. 73 comma 1, lettera g). Inoltre, il foglio illustrativo prevede una lista delle informazioni \u201cda conoscere prima di assumere il medicinale\u201d, tra le quali interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione (ad esempio con alcool, tabacco, alimenti), che possono influire sull'azione del medicinale nonch\ue9 sulla capacit\ue0 di guidare un veicolo o di azionare macchinari. Le norme tecniche sin qui esposte, derivano da linee guida quali la \u201cA GUIDELINE ON SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS (SmPC)\u201d September 2009, Rev 2, inclusa in The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 2C Notice to Applicants. Nelle linee guida, relativamente agli aspetti clinici, vengono descritte le avvertenze speciali e precauzioni di impiego del medicinale secondo un ordine che dovrebbe, in linea di principio, essere determinato dall'importanza delle informazioni di sicurezza fornite. Il contenuto del messaggio dovr\ue0 essere necessariamente diverso per ogni prodotto e in funzione delle condizioni terapeutiche che \ue8 destinato a trattare, fermo restando che informazioni su di un rischio specifico devono essere riportate solo quando il rischio porta ad una precauzione. Specificatamente agli effetti sulla capacit\ue0 di guidare ed usare macchinari, le linee guida, impongono di specificare se il medicinale presenta: a) nessuna o influenza trascurabile; b) influenza minore; c) influenza moderata; d) grande influenza. La classificazione, articolata nei quattro punti (a, b, c, d), deve essere basata sui profili farmacocinetici e farmacodinamici, sulle reazioni avverse note e/o su specifici studi su una rilevante popolazione target affrontando le prestazioni correlate alla guida di autoveicoli o macchinari

La legislazione e le ricadute normative nella prescrizione di medicinali oppiacei

A partire dalla Legge 22 dicembre 1975, n. 685 e dal successivo Testo unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza di cui al D.P.R. 309/90, le modalit\ue0 di prescrizione di medicinali contenenti oppiacei hanno subito modifiche rilevanti, rivolte ad una maggiore facilitazione dell\u2019atto prescrittivo e quindi un pi\uf9 facile accesso ai pazienti. Nel perseguire l\u2019obiettivo di facilitare l\u2019accesso alle cure palliative e la terapia del dolore, il contributo pi\uf9 rilevante \ue8 stato dato dalla Legge n. 38 del 15 marzo 2010. La legge consta di 12 articoli e rappresenta una sostanziale svolta in quanto introduce una serie di norme volte a tutelare e garantire l\u2019accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore da parte del malato, contemplandole nell\u2019ambito dei livelli essenziali di assistenza, al fine di assicurare il rispetto della dignit\ue0 e dell\u2019autonomia della persona umana, il bisogno di salute, l\u2019equit\ue0 nell\u2019accesso all\u2019assistenza, la qualit\ue0 delle cure e la loro appropriatezza riguardo alle specifiche esigenze. Rispetto al primo storico intervento normativo rappresentato dalla legge n. 12 del 8 febbraio 2001, nota come legge Veronesi, recante norme sostanzialmente tecniche volte ad agevolare la prescrizione di medicinali oppiacei per la terapia del dolore severo nel corso di patologie neoplastiche o degenerative gravi, la nuova legge assume una connotazione diversa ed un carattere fortemente innovativo destinato ad avere probabilmente un impatto decisivo in quanto, oltre agli aspetti tecnici di semplificazione prescrittiva di medicinali oppiacei, prevede interventi di tipo strutturale e culturale, quali l\u2019istituzione di una rete di strutture e l\u2019individuazione di figure sanitarie con competenze specifiche, la formazione e l\u2019educazione del personale medico e sanitario in materia di terapia del dolore, la garanzia di supporto e assistenza sia al malato che ai familiari. La legge affronta infatti il problema della terapia del dolore con interventi di largo respiro affrontandone diversi aspetti: \uf0a7 la rilevazione del dolore all\u2019interno della cartella clinica nelle sezioni medica ed infermieristica, dove devono essere riportate le caratteristiche del dolore, la sua evoluzione nel corso del ricovero, la tecnica antalgica e i farmaci utilizzati, i relativi dosaggi e il risultato conseguito; \uf0a7 l\u2019attivazione e l\u2019integrazione di due reti della terapia del dolore e delle cure palliative che garantiscano ai pazienti risposte assistenziali su base regionale e in modo uniforme su tutto il territorio nazionale, delineando i criteri e le competenze per definire i requisiti minimi e le modalit\ue0 organizzative necessari per l\u2019accreditamento delle strutture di assistenza ai malati in fase terminale e delle unit\ue0 di cure palliative e della terapia del dolore domiciliari presenti in ciascuna regione; \uf0a7 interventi di formazione del personale medico e sanitario attraverso l\u2019individuazione di specifici percorsi formativi in materia di cure palliative e di terapia del dolore connesso alle malattie neoplastiche e a patologie croniche e degenerative, l\u2019istituzione di master in cure palliative e terapia del dolore avvalendosi della collaborazione di strutture universitarie e di ricerca e l\u2019individuazione, da parte delle regioni, delle figure professionali che abbiano maturato specifiche competenze ed esperienza nel campo delle cure palliative e della terapia del dolore. \uf0a7 interventi tecnici di semplificazione delle procedure di accesso ai medicinali impiegati nella terapia del dolore attuati mediante una modifica delle norme per la prescrizione di medicinali oppiacei compresi nell\u2019allegato III-bis al Testo unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza di cui al DPR 309 del 1990. Con l\u2019occasione della modifica delle norme relative alle modalit\ue0 di prescrizione dei medicinali oppiacei, il legislatore ha provveduto all\u2019art. 10 ad apportare opportune modifiche al Testo unico delle leggi sulle sostanze stupefacenti o psicotrope (D.P.R. 309/90) che generano ricadute professionali importanti nella gestione quotidiana di tali medicinali da parte del farmacista che opera in farmacia aperta al pubblico in farmacia ospedaliera ovvero del Sistema farmacia che garantisce la cura della salute e la terapia del dolore mediante la dispensazione di medicinali e la prestazione dei servizi come un unicum di professione/struttura/servizio ed \ue8 disciplinato in forma complementare dall\u2019Ordinamento giuridico-professionale (teoria degli obblighi relativi al servizio pubblico e sociale) e dalla Deontologia etico-professionale. In questo contesto normativo, nel corso dell\u2019intervento verranno esposte le principali innovazioni relative alle modalit\ue0 di prescrizione dei medicinali oppiacei, nonch\ue9 concrete proposte per l\u2019utilizzazione di sostanze in forma e dose di medicamenti galenici per specifiche esigenze terapeutiche. In ogni caso al farmacista \ue8 ascritto il compito di adottare procedure e modalit\ue0 di gestione di dare efficacia al provvedimento normativo nel rispetto di criteri di sicurezza nell\u2019acceso al medicinale, a garanzia del principio costituzionale della tutela della salute del cittadino