Les mécanismes moléculaires impliqués dans les effets de la mélatonine sur les noyaux suprachiasmatiques (rôle de trois récepteurs orphelins)

Chez les Mammifères, les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l'hypothalamus sont le siège de l'horloge circadienne principale dont l'activité est synchronisée à 24h par le cycle jour/nuit. Les informations circadiennes efférentes des NSC sont alors transmises à la glande pinéale où cette information nerveuse est traduite en une information circadienne hormonale : la sécrétion rythmique de mélatonine. Cette hormone est synthétisée puis sécrétée pendant la nuit et la durée de cette sécrétion est proportionnelle à la longueur de la nuit. La mélatonine véhicule donc 2 messages temporels: circadien (variations jour/nuit), et annuel (variations saisonnières). Ce message est lu par l ensemble des tissus exprimant les récepteurs de la mélatonine et en particulier les NSC et la pars tuberalis (PT). Cette action de la mélatonine a été démontrée par des injections quotidiennes de mélatonine qui entraînent à 24h le rythme de l activité locomotrice ou une injection pharmacologique unique de mélatonine en fin de jour subjectif induisant une avance de phase du rythme d activité locomotrice d animaux en libre cours. Dans la PT, il a été démontré que la mélatonine contrôle certaines fonctions saisonnières comme la sécrétion de prolactine. Cependant, la signalisation moléculaire de la mélatonine est encore mal connue. Ainsi, durant ma thèse, j'ai tenté de caractériser les effecteurs moléculaires responsables des effets chronobiotiques et physiologiques de la mélatonine sur l'horloge. Les oscillations circadiennes de l horloge sont générées par deux boucles de régulations transcriptionnelles, une boucle positive et une négative. Ces boucles moléculaires principales sont elles-mêmes modulées par les récepteurs orphelins : rev-erba, rora et rorb. La suppression de la mélatonine endogène induit une perte de rythmicité de l expression des récepteurs orphelins dans la PT, mais est sans effet sur ces niveaux dans les NSC même après 3 mois de suppression de l hormone. Ces résultats suggèrent que la mélatonine est directement responsable de l information circadienne dans la PT. Une administration de mélatonine dans l eau de boisson, permettant de restaurer des variations journalières de mélatonine après la pinéalectomie, rétablit le rythme circadien et le niveau d expression des ARNm de rorß et rev-erba dans la PT. Ces résultats montrent pour la première fois un lien fonctionnel entre la mélatonine et les récepteurs orphelins. Parallèlement, j ai testé l implication des récepteurs orphelins dans les effets sur l horloge d une injection pharmacologique de mélatonine en fin de jour subjectif. En effet, des injections pharmacologiques journalières de mélatonine entraînent une resynchronisation de l'activité circadienne des NSC. Nous avons observé, qu'en moins d une heure la mélatonine prévient la diminution de rorb vers ses minima d expression dans les NSC. Mais surtout l injection de mélatonine induit un déphasage d environ 2h du rythme d'expression de rev-erba se répercutant sur celui de bmal1 la seconde nuit subjective suggérant que rev-erba pourrait être un effecteur précoce de l'action de la mélatonine sur les NSC. Ce même protocole induit dans la PT, une avance de phase du rythme d expression de rev-erba alors qu il est sans effet sur le rythme d expression de rorb. Ce travail met en évidence une régulation tissu-spécifique différenciée des récepteurs orphelins. Ces résultats renforcent l intérêt d étudier de façon concomitante ces 2 tissus afin de décrypter l information véhiculée par la mélatonine.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Kisspeptins and RFRP-3 Act in Concert to Synchronize Rodent Reproduction with Seasons

Seasonal mammals use the photoperiodic variation in the nocturnal production of the pineal hormone melatonin to synchronize their reproductive activity with seasons. In rodents, the short day profile of melatonin secretion has long been proven to inhibit reproductive activity. Lately, we demonstrated that melatonin regulates the expression of the hypothalamic peptides kisspeptins (Kp) and RFamide-related peptide-3 (RFRP-3), recently discovered as potent regulators of GnRH neuron activity. In the male Syrian hamster, Kp expression in the arcuate nucleus is down-regulated by melatonin independently of the inhibitory feedback of testosterone. A central or peripheral administration of Kp induces an increase in pituitary gonadotropins and gonadal hormone secretion, but most importantly a chronic infusion of the peptide reactivates the photoinhibited reproductive axis of Syrian hamsters kept in short day conditions. RFRP-3 expression in the dorsomedial hypothalamus is also strongly inhibited by melatonin in a short day photoperiod. Although RFRP-3 is usually considered as an inhibitory component of the gonadotropic axis, a central acute administration of RFRP-3 in the male Syrian hamster induces a marked increase in gonadotropin secretion and testosterone production. Furthermore, a chronic central infusion of RFRP-3 in short day-adapted hamsters reactivates the reproductive axis, in the same manner as Kp. Both Kp and RFRP-3 neurons project onto GnRH neurons and both neuropeptides regulate GnRH neuron activity. In addition, central RFRP-3 infusion was associated with a significant increase in arcuate Kp expression. However, the actual sites of action of both peptides in the Syrian hamster brain are still unknown. Altogether our findings indicate that Kp and RFRP neurons are pivotal relays for the seasonal regulation of reproduction, and also suggest that RFRP neurons might be the primary target of the melatoninergic message

And if we had to do it all over again, would we send medical students to the emergency departments during a pandemic? Lessons learned from the COVID-19 outbreak

The COVID-19 pandemic has led to increased staffing needs in emergency departments. The question quickly arose as to whether it was appropriate to offer medical students the opportunity to assist this staff. The dilemma stems in part from the potential impact on their psychological well-being as well as their academic and clinical performances. We sought to determine the level of anxiety of medical students during the COVID-19 outbreak, and whether it was higher among the students who chose to return to the clinical setting, especially in first-line units (i.e., emergency departments and resuscitation units). In May 2020, 1180/1502 (78.5%) undergraduate medical students at Strasbourg Medical School (France) completed a questionnaire assessing their anxiety and clinical experience. A 2018 cohort of undergraduate medical students served as the baseline. The 2020 COVID cohort had higher rates of anxiety than the 2018 cohort. This difference was specifically observed in the students who chose not to return to the clinical setting during the crisis (N = 684, 59%). At linear regression, the main factors associated with anxiety were gender (p < 0.005) and perceived clinical activity personal conditions (p < 0.001). Employment site, including COVID first-line units, was not correlated with anxiety. Working in the clinical setting during the COVID-19 outbreak is not a risk factor for anxiety in medical students. Instead, it is an active coping strategy, suggesting that there are no barriers to allowing students to return to clinical settings during a pandemic, including first-line units, in terms of their psychological well-being

Melatonin induces Cry1 expression in the pars tuberalis of the rat

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