Flavaglines Alleviate Doxorubicin Cardiotoxicity: Implication of Hsp27

Background: Despite its effectiveness in the treatment of various cancers, the use of doxorubicin is limited by a potentially fatal cardiomyopathy. Prevention of this cardiotoxicity remains a critical issue in clinical oncology. We hypothesized that flavaglines, a family of natural compounds that display potent neuroprotective effects, may also alleviate doxorubicininduced cardiotoxicity. Methodology/Principal Findings: Our in vitro data established that a pretreatment with flavaglines significantly increased viability of doxorubicin-injured H9c2 cardiomyocytes as demonstrated by annexin V, TUNEL and active caspase-3 assays. We demonstrated also that phosphorylation of the small heat shock protein Hsp27 is involved in the mechanism by which flavaglines display their cardioprotective effect. Furthermore, knocking-down Hsp27 in H9c2 cardiomyocytes completely reversed this cardioprotection. Administration of our lead compound (FL3) to mice attenuated cardiomyocyte apoptosis and cardiac fibrosis, as reflected by a 50 % decrease of mortality. Conclusions/Significance: These results suggest a prophylactic potential of flavaglines to prevent doxorubicin-induce

Synthèse d'analogues de produits naturels anticancéreux, cardioprotecteurs et neuroprotecteurs (les flavaglines)

Les flavaglines sont des molécules naturelles, extraites de plantes, qui présentent un réel potentiel anticancéreux, mais également des propriétés cardioprotectrices vis-à-vis de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines et des propriétés neuroprotectrices.L objectifs principal de cette thèse a été de synthétiser des analogues des flavaglines afin d étudier les relations structure-activité pour ces différentes activités. Trente-six analogues diversement substitués en cinq positions ont été obtenus, ce qui a permis de montrer que si les requis structuraux sont globalement similaires pour ces trois activités, des différences subtiles ont être mises en évidence. Nous avons notamment pu mettre en évidence que l introduction de substituants en position 2 a un effet délétère pour l activité anticancéreuse sur les cellules multirésistantes. En revanche, le remplacement de l alcool par un formamide en position 1, avec inversion de configuration, augmente l activité cytotoxique et donne accès à un composé qui permet de réduire l accroissement de tumeurs dans un modèle murin.Une flavagline conjuguée à une diméthylaminocoumarine a également été synthétisée. Cette sonde de fluorescence a permis de montrer que les flavaglines se fixent sur leur cible moléculaire au niveau du réticulum endoplasmique. Nous avons également préparé un ligand de chromatographie qui a permis d isoler ces cibles moléculaires.Finalement, la potentialisation des effets anticancéreux d autres médicaments et leurs facultés à diminuer les effets secondaires au niveau cardiaque et neuronal confèrent aux flavaglines un réel potentiel thérapeutique.The flavaglines are natural compounds, extracted from plants, which possess unique anticancer properties, display potent neuroprotective effects and may protect cardiomyocytes from cardiotoxicity induce by anthracyclines.The objective of this work was the synthesis of analogues and the study of the relation structure-activity (RSA). The variations on five different positions gave us important insight on the nature of substituent for activity. In general, the RSA on the anticancer properties, neuro- and cardioprotection were globally the same, with subtle differences. Importantly, the introduction of substituents at C-2 was deleterious on multidrug resistance cancer cell lines; and the replacement of the hydroxyl group at C-1 by an aminoformyl with the opposite configuration enhances the cytotoxicity. This work has led to an analogue that reduces tumors growth in an allograft model at non-toxic doses.Two tools to identify the biological target of flavaglines were synthesized. The first is a flavagline derivative conjugated to a dimethylaminocoumarin that allowed visualizing the accumulation of flavagline in the reticulum endoplasmic. The second is an affinity ligand for pull-down experiment and which permit to isolate the target of flavaglines.Finally, this work demonstrated that flavaglines have a real therapeutic effect for the treatment of cancer and their iatrogen effects.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Recent advances in the biology and chemistry of the flavaglines

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Selective anticancer effects of a synthetic flavagline on human Oct4-expressing cancer stem-like cells via a p38 MAPK-dependent caspase-3-dependent pathway

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Flavaglines as Potent Anticancer and Cytoprotective Agents

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