Synthèse d'analogues de produits naturels anticancéreux, cardioprotecteurs et neuroprotecteurs (les flavaglines)

Abstract

Les flavaglines sont des molécules naturelles, extraites de plantes, qui présentent un réel potentiel anticancéreux, mais également des propriétés cardioprotectrices vis-à-vis de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines et des propriétés neuroprotectrices.L objectifs principal de cette thèse a été de synthétiser des analogues des flavaglines afin d étudier les relations structure-activité pour ces différentes activités. Trente-six analogues diversement substitués en cinq positions ont été obtenus, ce qui a permis de montrer que si les requis structuraux sont globalement similaires pour ces trois activités, des différences subtiles ont être mises en évidence. Nous avons notamment pu mettre en évidence que l introduction de substituants en position 2 a un effet délétère pour l activité anticancéreuse sur les cellules multirésistantes. En revanche, le remplacement de l alcool par un formamide en position 1, avec inversion de configuration, augmente l activité cytotoxique et donne accès à un composé qui permet de réduire l accroissement de tumeurs dans un modèle murin.Une flavagline conjuguée à une diméthylaminocoumarine a également été synthétisée. Cette sonde de fluorescence a permis de montrer que les flavaglines se fixent sur leur cible moléculaire au niveau du réticulum endoplasmique. Nous avons également préparé un ligand de chromatographie qui a permis d isoler ces cibles moléculaires.Finalement, la potentialisation des effets anticancéreux d autres médicaments et leurs facultés à diminuer les effets secondaires au niveau cardiaque et neuronal confèrent aux flavaglines un réel potentiel thérapeutique.The flavaglines are natural compounds, extracted from plants, which possess unique anticancer properties, display potent neuroprotective effects and may protect cardiomyocytes from cardiotoxicity induce by anthracyclines.The objective of this work was the synthesis of analogues and the study of the relation structure-activity (RSA). The variations on five different positions gave us important insight on the nature of substituent for activity. In general, the RSA on the anticancer properties, neuro- and cardioprotection were globally the same, with subtle differences. Importantly, the introduction of substituents at C-2 was deleterious on multidrug resistance cancer cell lines; and the replacement of the hydroxyl group at C-1 by an aminoformyl with the opposite configuration enhances the cytotoxicity. This work has led to an analogue that reduces tumors growth in an allograft model at non-toxic doses.Two tools to identify the biological target of flavaglines were synthesized. The first is a flavagline derivative conjugated to a dimethylaminocoumarin that allowed visualizing the accumulation of flavagline in the reticulum endoplasmic. The second is an affinity ligand for pull-down experiment and which permit to isolate the target of flavaglines.Finally, this work demonstrated that flavaglines have a real therapeutic effect for the treatment of cancer and their iatrogen effects.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF