Disorders of Sex Development of Adrenal Origin

Disorders of Sex Development (DSD) are anomalies occurring in the process of fetal sexual differentiation that result in a discordance between the chromosomal sex and the sex of the gonads and/or the internal and/or external genitalia. Congenital disorders affecting adrenal function may be associated with DSD in both 46,XX and 46,XY individuals, but the pathogenic mechanisms differ. While in 46,XX cases, the adrenal steroidogenic disorder is responsible for the genital anomalies, in 46,XY patients DSD results from the associated testicular dysfunction. Primary adrenal insufficiency, characterized by a reduction in cortisol secretion and overproduction of ACTH, is the rule. In addition, patients may exhibit aldosterone deficiency leading to salt-wasting crises that may be life-threatening. The trophic effect of ACTH provokes congenital adrenal hyperplasia (CAH). Adrenal steroidogenic defects leading to 46,XX DSD are 21-hydroxylase deficiency, by far the most prevalent, and 11β-hydroxylase deficiency. Lipoid Congenital Adrenal Hyperplasia due to StAR defects, and cytochrome P450scc and P450c17 deficiencies cause DSD in 46,XY newborns. Mutations in SF1 may also result in combined adrenal and testicular failure leading to DSD in 46,XY individuals. Finally, impaired activities of 3βHSD2 or POR may lead to DSD in both 46,XX and 46,XY individuals. The pathophysiology, clinical presentation and management of the above-mentioned disorders are critically reviewed, with a special focus on the latest biomarkers and therapeutic development.Fil: Finkielstain, Gabriela Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Vieites, Ana María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Development and validation of a prediction rule for growth hormone deficiency without need for pharmacological stimulation tests in children with risk factors

Introduction: Practice guidelines cannot recommend establishing a diagnosis of growth hormone deficiency (GHD) without performing growth hormone stimulation tests (GHST) in children with risk factors, due to the lack of sufficient evidence. Objective: Our goal was to generate an evidence-based prediction rule to diagnose GHD in children with growth failure and clinically identifiable risk factors. Methods: We studied a cohort of children with growth failure to build the prediction model, and a second, independent cohort to validate the prediction rule. To this end, we assessed the existence of: pituitary dysgenesis, midline abnormalities, (supra)sellar tumor/surgery, CNS infection, traumatic brain injury, cranial radiotherapy, chemotherapy, genetic GHD, pituitary hormone deficiencies, and neonatal hypoglycemia, cholestasis, or hypogenitalism. Selection of variables for model building was performed using artificial intelligence protocols. Specificity of the prediction rule was the main outcome measure in the validation set. Results: In the first cohort (n=770), the resulting prediction rule stated that a patient would have GHD if (s)he had: pituitary dysgenesis, or two or more anterior pituitary deficiencies, or one anterior pituitary deficiency plus: neonatal hypoglycemia or hypogenitalism, or diabetes insipidus, or midline abnormalities, or (supra)sellar tumor/surgery, or cranial radiotherapy ≥18 Gy. In the validation cohort (n=161), the specificity of the prediction rule was 99.2% (95% CI: 95.6–100%). Conclusions: This clinical rule predicts the existence of GHD with high specificity in children with growth disorders and clinically identifiable risk factors, thus providing compelling evidence to recommend that GHD can be safely diagnosed without recurring to GHST in neonates and children with growth failure and specific comorbidities.Fil: Clément, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Grinspon, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Yankelevich, Daniel Norberto. Practia S.A; Argentina. Fundación para el Desarrollo Argentino; ArgentinaFil: Martín Benítez, Sabrina. Hospital Pediatrico Humberto Notti ; Gobierno de la Provincia de Mendoza;Fil: de la Ossa, Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ropelato, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ballerini, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Pennisi, Patricia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Finkielstain, Gabriela Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Takeda Pharma; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Ehlers-Danlos Syndrome: Molecular and Clinical Characterization of TNXA/TNXB Chimeras in Congenital Adrenal Hyperplasia

Context: The syndrome CAH-X is due to a contiguous gene deletion of CYP21A2 and TNXB resulting in TNXA/TNXB chimeras. Objective: To analyze TNXB gene status and to clinically evaluate the Ehlers-Danlos syndrome phenotype in a large cohort of Argentine congenital adrenal hyperplasia (CAH) patients to assess the prevalence of this condition in our population. Methods: TNXB gene analysis was performed in 66 nonrelated CAH patients that were carriers of the CYP21A2 gene deletion. A molecular strategy based on multiplex ligation-dependent probe amplification and Sanger sequencing analysis was developed allowing for the detection of different, previously described TNXA/TNXB chimeras, named CH1, CH2, and CH3. The main outcome measures were TNXB status of CAH patients that were carriers of the CYP21A2 deletion in the homozygous or heterozygous state. Results: TNXA/TNXB CH1 was found in 41%, CH2 in 29%, and CH3 in 1% of nonrelated alleles carrying the CYP21A2 deletion. Thus, overall 71% of alleles were found to carry a contiguous gene deletion. Sixty-seven percent of patients analyzed had a monoallelic form and 6% a biallelic form. All patients with the biallelic form had severe skin hyperextensibility and generalized joint hypermobility. Conclusion: Based on the high frequency of TNXB alterations found in CYP21A2 deletion carrier alleles, we recommend evaluating TNXB status in these patients, and assessing connective tissue dysplasia, including cardiologic alterations in positive cases. The number of patients undergoing cardiological evaluation should be expanded to determine the incidence of structural and functional abnormalities in this cohort.Fil: Marino, Roxana Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Perez Garrido, Natalia Isabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Ramirez, Pablo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Notaristéfano, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Moresco, Angélica. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Touzon, María Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Vaiani, Elisa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Finkielstain, Gabriela Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Obregón, María Gabriela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Balbi, Viviana. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital de Niños "Sor María Ludovica" de La Plata; ArgentinaFil: Soria, Ianina. Provincia de La Rioja. Hospital de la Madre y el Niño; ArgentinaFil: Belgorosky, Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentin