Steroid substrate-induced epimerase mechanism in the active site of the human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1

Cytochrome P4507B1 7[alpha]-hydroxylates dehydroepiandrosterone (DHEA), epiandrosterone (EpiA) and 5[alpha]-androstane-3[beta],17[beta]-diol (Adiol). 11[beta]-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11[beta]-HSD1) interconverts 7[alpha]- and 7[beta]- forms. Whether the inter-conversion proceeds through oxido-reductive steps or epimerase activity is investigated. Experiments using ^3^H-labeled 7[beta]-hydroxy-DHEA, 7[beta]-hydroxy-EpiA and 7[beta]-hydroxy-Adiol show the ^3^H-label to accumulate in 7-oxo-DHEA trap but neither in 7-oxo-EpiA nor 7-oxo-Adiol traps. Computed models of 7-oxygenated steroids dock in the active site of 11[beta]-HSD1 either in a flipped or turned form relative to cortisone and cortisol. 7-Oxo-steroid reduction in 7[alpha]- or 7[beta]-hydroxylated derivatives results from either turned or flipped forms. 11[beta]-HSD1 incubation in H~2~^18^O medium with each 7-hydroxysteroid did not incorporate ^18^O in 7-hydroxylated derivatives of EpiA and Adiol independently of the cofactor used. Thus oxido-reductive steps apply for the interconversion of 7[alpha]- and 7[beta]-hydroxy-DHEA through 7-oxo-DHEA. Epimerisation may proceed on the 7-hydroxylated derivatives of EpiA and Adiol through a mechanism involving the cofactor and Ser170

Dual-modality probe for MRI and photoacoustic imaging: synthesis, and relaxometric characterization

peer reviewe

Bimodal Probe for Magnetic Resonance Imaging and Photoacoustic Imaging Based on a PCTA-Derived Gadolinium(III) Complex and ZW800-1

peer reviewe

Cost-Effectiveness of Magnetic Resonance Imaging with a New Contrast Agent for the Early Diagnosis of Alzheimer's Disease

Background: Used as contrast agents for brain magnetic resonance imaging (MRI), markers for beta-amyloid deposits might allow early diagnosis of Alzheimer’s disease (AD). We evaluated the cost-effectiveness of such a diagnostic test, MRI+CLP (contrastophore-linker-pharmacophore), should it become clinically available. Methodology/Principal Findings: We compared the cost-effectiveness of MRI+CLP to that of standard diagnosis using currently available cognition tests and of standard MRI, and investigated the impact of a hypothetical treatment efficient in early AD. The primary analysis was based on the current French context for 70-year-old patients with Mild Cognitive Impairment (MCI). In alternative ‘‘screen and treat’ ’ scenarios, we analyzed the consequences of systematic screenings of over-60 individuals (either population-wide or restricted to the ApoE4 genotype population). We used a Markov model of AD progression; model parameters, as well as incurred costs and quality-of-life weights in France were taken from the literature. We performed univariate and probabilistic multivariate sensitivity analyses. The base-case preferred strategy was the standard MRI diagnosis strategy. In the primary analysis however, MRI+CLP could become the preferred strategy under a wide array of scenarios involving lower cost and/or higher sensitivity or specificity. By contrast, in the ‘‘screen and treat’’ analyses, the probability of MRI+CLP becoming the preferred strategy remained lower than 5%. Conclusions/Significance: It is thought that anti-beta-amyloid compounds might halt the development of dementia i

Etude de la reaction de Diels-Adler intra et intermoleculaire sous haute pression : application a la synthese stereoselective d'alcaloiedes de l'indole du groupe des yohimbanes

SIGLECNRS T 59925 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Synthèse de polyamines fonctionnalisées et de macrocycles polyazotes chiraux (application à l'organocatalyse de la réaction d'aldolisation et de nitro-Michael)

Les polyazamacrocycles fonctionnalisés utilisés comme ligands dans de nombreux domaines possèdent des structures qui pourraient leur conférer un rôle d organocatalyseur. Le potentiel organocatalytique de deux séries de catalyseurs, les polyazamacrocycles et diverses polyamines linéaires, a été étudié. Dans un premier temps, une voie de synthèse efficace et généralisable a été mise au point pour produire une variété de polyazamacrocycles lactame et d'analogues diversement fonctionnalisés. Sur la base du même pool chiral diaminocyclohexane, leurs squelettes ont été modulés en y incorporant diverses entités susceptibles de modifier leurs propriétés catalytiques. Leur aptitude potentielle à réaliser des catalyses covalentes par la formation d'intermédiaires énamine, a ensuite conduit à les appliquer à la réaction directe d'aldolisation. Ces composés ont démontré leur efficacité vis-à-vis de cette réaction avec toutefois de faibles énantiosélectivités.La synthèse d'une série de polyamines chirales linéaires, pour une large part précurseurs des macrocycles, a également été réalisée afin d évaluer leur potentiel organocatalytique. Parmi les différents composés élaborés, les dérivés de la L-proline se sont montrés les plus performants à catalyser la réaction d'aldolisation ou la réaction de nitro-Michaël. Pour chacune de ces deux réactions, une étude approfondie a permis de sélectionner un nouvel organocatalyseur efficace et sélectif permettant d'obtenir d'excellentes énantiosélectivités.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Synthèse et évaluation de nouveaux complexes de Gd vectorisés à partir de dérivés du PIB pour le diagnostic précoce par IRM de la maladie d'Alzeihmer

PARIS-CNAM (751032301) / SudocSudocFranceF

a-Alkylation énantiosélective d aldéhydes par photosensibilisation redox organocatalysée dans le visible

La SOMO activation a été récemment proposée par D. W. C. MacMillan en organocatalyse comme une nouvelle méthode d a-fonctionnalisation énantiosélective d aldéhydes. Cette nouvelle voie d activation nécessite toutefois l utilisation d un oxydant en quantité stœchiométrique. Ce dernier est indispensable à la formation de l espèce clé de ce mécanisme, le radical cation énaminium issu de l énamine formée in situ. Le challenge de ce travail a été de proposer une nouvelle voie d oxydation alliant deux grands domaines de la chimie, l organocatalyse et la photochimie. Une première tentative avait été proposée avec l utilisation catalytique de Ru(bpy)32+ comme agent de transfert d électrons. Nous proposons dans ce travail, en plein accord avec le concept même de l organocatalyse, une nouvelle approche de la catalyse photoredox ne nécessitant pas l utilisation d un métal. Elle associe un photosensibilisateur purement organique à base de colorants xanthéniques comme agent de transfert monoélectronique, à un inducteur de chiralité au sein de deux boucles catalytiques. Dans une première étude, la faisabilité du transfert d électrons a été étudiée sur des énamines. Sa transposition à l a-alkylation énantiosélective d aldéhydes a été optimisée à partir des effets de milieu (effets de sel, effets de solvant) et de la nature de la source lumineuse conduisant à une SOMO activation efficace en termes de rendement et d énantiosélectivitéThe concept of SOMO activation was introduced recently in organocatalysis by D. W. C. MacMillan, enabling a large panel of new enantioselective a-fonctionnalisations of aldehydes. This new generic activation mode implies the essential need of an oxidant in stœchiometric amount to get in situ the key species of a highly reactive enaminum radical cation from the enamine. This work has been determined to correspond with a new challenge of merging two great areas of organic chemistry, photochemistry with organocatalysis. First investigations were established using catalytic amount of Ru(bpy)32+ as the electron transfer agent. Herein, we propose a new approach of photoredox catalysis, fully into line with the concept of organocatalysis, avoiding the use of any metal. Such a perspective associates a fully organic photosensitizer like xanthene derivatives as SET agent with a chiral auxiliary, within two catalytic cycles. First, the feasibility of the electron transfer was investigated on enamines. This study was then transposed to the enantioselective a-alkylation of aldehydes and was optimized taking into account notably salt and solvent effects associated with the light source providing an efficient photosensitized SOMO activation with good yields and enantioselectivitiesPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Straightforward synthesis of PET tracer precursors used for the early diagnosis of Alzheimers disease through Suzuki–Miyaura cross-coupling reactions

International audienceIn positron emission tomog. [11C] PIB, Pittsburgh Compd.- B, is currently the most widely used radiopharmaceutical for the early diagnosis of Alzheimer's disease. Synthetic routes for the prepn. of the precursor of [11C] PIB are reported in the literature. These strategies require multiple steps and the use of protecting groups. This paper describes a simple 1- step synthesis of the precursor of [11C] PIB through a Suzuki- Miyaura coupling reaction using thermal conditions or microwave activation. These methods were successfully applied to the synthesis of various 2- arylbenzothiazole and 2- pyridinylbenzothiazole compds. including [18F] precursor derivs. of PIB contg. a nitro functio

Synthesis of an hexadentate tricyclic tetraazadiacetic ligand as precursor for MRI contrast enhancement agents

International audienc