La variante alélica Smad2rs29725537:C>A se asocia con el origen anómalo elevado de las arterias coronarias en el ratón de laboratorio.

El origen anómalo elevado de una arteria coronaria (“high take off”, HTO) es una anomalía congénita frecuentemente acompañada por un origen de la arteria en ángulo agudo, ostium en forma de hendidura y recorrido intramural del tronco coronario. Todas estas variantes anatómicas pueden causar muerte súbita cardiaca. El HTO tiene una incidencia de alrededor del 60% en los ratones de la cepa C57Bl/6 (B6), mientras que está ausente en la cepa Balb/c (BC). Tras estudiar el HTO en híbridos B6C (B6xBC), encontramos que las incidencias concuerdan con una herencia mediada por un alelo causal dominante, presente en la cepa B6, y otro modificador dominante en la cepa BC que reduce la incidencia de HTO. El objetivo de este estudio es identificar genes responsables del desarrollo de HTO. Se ha realizado un estudio de ligamiento genético en ratones B6C mediante microsatélites. Tras la selección de un gen candidato (Smad2) y la identificación de una variante alélica (SNP) en la cepa B6, se realizó un genotipado de dicha variante (Smad2rs29725537:C>A) mediante PCR-RFLP. Una región del cromosoma 18 se asoció con la presencia de HTO. Esta región cromosómica incluía a Smad2, seleccionado como gen candidato, debido a sus funciones relacionadas con la formación de la raíz aórtica. El análisis comparativo de la secuencia de Smad2 entre las cepas de ratón B6 y BC reveló la presencia de un SNP intrónico (Smad2C>A) ubicado en la zona de splicing 5' del intrón 10-11. El genotipado de 104 individuos híbridos B6C reveló una asociación estadísticamente significativa (pA y la presencia de HTO. Nuestro estudio de asociación genotipo-fenotipo apunta a la variante alélica como un factor causal de HTO en ratones. Dada la expresión casi ubicua del gen Smad2 proponemos 1) estudiar el papel de Smad2 durante la coronariogénesis, 2) explorar la posible asociación de la variante alélica con otros fenotipos y 3) iniciar la búsqueda de la variante en pacientes.CGL2017-85090-P, PI-0530-2019, PRE2018-083176, IBIMA y FEDER. Universidad de Málaga. Campus de Excelencia Internacional Andalucía Tech

Búsqueda de nuevos biomarcadores de aortopatía en un modelo animal espontaneo de válvula aortica bicúspide

La válvula aortica bicúspide (VAB) es la malformación cardiaca congénita más frecuente en el hombre. Aproximadamente el 50% de los pacientes desarrollan dilatación en la aorta ascendente (DA), una condición denominada aortopatía bicúspide. Actualmente, no existen biomarcadores efectivos de la patología más allá de la medida del diámetro de la aorta ascendente. El foco clínico se pone ahora en la estratificación de la enfermedad y la búsqueda de biomarcadores que permitan establecer criterios clínico-quirúrgicos adecuados. El único modelo animal espontáneo de VAB es una cepa isogénica (cepa T) de hámster sirio con una incidencia del 40%. En un estudio reciente hemos demostrado que la cepa T, pese a no manifestar DA, presenta el sustrato histopatológico de la enfermedad. Las alteraciones de la aorta de la cepa T son independientes del fenotipo valvular, por lo que constituye un modelo adecuado para el estudio de la base genética de la aortopatía bicúspide. El objetivo de este trabajo es analizar la expresión proteica en la aorta ascendente de la cepa T frente a una cepa control, identificando nuevos marcadores de enfermedad. Se ha identificado, cuantificado y comparado el proteoma completo de la aorta ascendente de individuos de la cepa T y una cepa control no isogénica mediante proteómica cuantitativa. Del total de proteínas detectadas, solo se han seleccionado aquellas con una expresión diferencial que excedía el doble de la abundancia con una significación de p<0,05. Del total de proteínas, solo 18 proteínas mostraron una expresión diferencial acorde a los criterios de inclusión. Trece de estas proteínas se encuentran en mayor abundancia en la aorta ascendente de la cepa T. Las restantes muestran una expresión menor con respecto a la cepa control. De estas 18 proteínas, cinco han sido previamente asociadas con la DA. Proponemos que la cepa T es un modelo apropiado para la búsqueda e identificación de marcadores de predisposición a la aortopatía bicúspide.CGL2017-85090-P, PI-0530-2019, PRE2018-083176, IBIMA y FEDER. Universidad de Málaga. Campus de Excelencia Internacional Andalucía Tech