Mechanochemical synthesis of a novel eutectic of the antimicrobial nitazoxanide with improved dissolution performance

Nitazoxanide (NTZ) is a broad spectrum antimicrobial agent with poor aqueous solubility and low bioavailability. Thus, the generation of new solid forms of NTZ is relevant to improve its unfavorable properties. The present study deals with the application of mechanochemistry for the preparation of alternate solid forms of NTZ, using saccharine (SAC) as coformer. Methods: NTZ-SAC mixtures were prepared by neat and liquid-assisted grinding (LAG) and characterized using differential scanning calorimetry (DSC), hot stage microscopy (HSM), X-ray Powder Diffraction (XRPD), 13C Solid-state Nuclear Magnetic Resonance (SSNMR) and Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform (DRIFT) spectroscopy. Powder dissolution (PD) profiles were obtained with USP apparatus 2 in buffer phosphate pH 6.5 with 0.25% TweenÒ 80 - 0.25% triethanolamine and in 0.25% sodium lauryl sulfate, at 37 ºC ± 0.5 ºC and 75 rpm. Drug release was characterized in terms of dissolution efficiency (DE). Results: XRPD, SSNMR and DRIFT indicated that NTZ and SAC did not cocrystallize but DSC and HSM revealed that they formed a binary eutectic mixture which melted near 176 °C, a melting temperature lower than those of NTZ and SAC. PD data indicated that the 1:1 NTZ-SAC sample obtained by LAG exhibited a slightly higher DE than pure NTZ in the two assayed media. Conclusion: NTZ and SAC formed a eutectic, the first reported for this drug, which improved its dissolution rate and opened the pathway for studies searching for new eutectics with better biopharmaceutical attributes than NTZ and the NTZ-SAC eutectic reported herein.Fil: Fandiño, Octavio Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacia; ArgentinaFil: Bruno, Flavia Paola. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Monti, Gustavo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Física Enrique Gaviola. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Física Enrique Gaviola; ArgentinaFil: Sperandeo, Norma Rebeca. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentin

Nuevas formas sólidas de compuestos con actividad antiparasitaria : preparación y caracterización

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021Resumen Las enfermedades parasitarias siguen siendo una de las principales preocupaciones para la salud pública de los países en desarrollo. Entre ellas, las causadas por protozoos tienen un gran impacto porque han resurgido en los últimos decenios como amenazas importantes. En particular, se pueden mencionar la Enfermedad de Chagas, la malaria y la leishmaniasis, que a pesar de su alta prevalencia, su farmacoterapia ha variado poco en los últimos 40 años y los pocos fármacos disponibles presentan, en general, propiedades fisicoquímicas o biofarmacéuticas desfavorables. Debido a esto, existe la urgente necesidad de optimizarlos o de contar con nuevos ingredientes farmacéuticos activos. El objetivo general de este trabajo de Tesis fue optimizar las propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas del tinidazol (TNZ) y del p-nitro-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (p-NO2-BSTHQ). El TNZ es un antiparasitario de amplio espectro que presenta eficacia establecida, pero exhibe baja solubilidad acuosa e inestabilidad fotoquímica. Además, se seleccionó al p-NO2-BSTHQ, una nueva entidad química (NEQ) en etapa de investigación preclínica. Este presenta actividad in vitro frente a los agentes etiológicos de la Enfermedad de Chagas, la malaria y la leishmaniasis, pero presenta muy baja solubilidad acuosa. En este trabajo de investigación, se seleccionó la síntesis de cocristales (CC) para el TNZ, y la preparación de nanocristales (NC) para el p-NO2-BSTHQ, dos estrategias actualmente disponibles para optimizar propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas desfavorables de ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y NEQ. A los fines de exponer los resultados obtenidos en este trabajo, la presentación se organizó de la siguiente manera: En el Capítulo 1 se describe la problemática actual del diseño y desarrollo de fármacos y la importancia del estado sólido de los fármacos y su manipulación, mediante la preparación de nuevas formas sólidas multicomponentes y la reducción del tamaño de partículas a escala nanométrica. Además, se resumen los métodos de preparación y la relevancia farmacéutica y biofarmacéutica de los CC y NC como estrategias para la optimización de propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas desfavorables de IFA y NEQ. En el Capítulo 2 se presenta una breve descripción de las técnicas analíticas utilizadas para la caracterización de CC y NC, y de dos propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas 6 claves para evaluar el desempeño in vitro de estas nuevas formas sólidas, la solubilidad acuosa (Sa) y velocidad de disolución (VD). En el Capítulo 3 se presentan los resultados obtenidos en la búsqueda de CC del TNZ, y se detalla la caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica de los tres nuevos CC (TNZ-CA, TNZ-PABA y TNZ-SA) y los dos eutécticos (TNZ-NA y TNZ-SUC) obtenidos. La caracterización llevada a cabo demostró que los 3 CC obtenidos mejoraron la fotoestabilidad en estado sólido de TNZ. Estos resultados demostraron que la cocristalizacion es una aproximación válida para mejorar las propiedades fisicoquímicas de este IFA. En el Capítulo 4 se describe la preparación de NC del p-NO2-BSTHQ mediante nanomolienda asistida por microesferas y se presentan los detalles de su caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica. Los resultados demostraron que la nanometrización es una estrategia válida para optimizar la escasa solubilidad acuosa en equilibrio y nula VD de la NEQ. Por último, en el Capítulo 5 se presentan las conclusiones generales y proyecciones de este trabajo de Tesis Doctoral.2023-09-30Fil: Fandiño, Octavio Ezequiel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.Fil: Sperandeo, Norma Rebeca. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.Fil: Mazzieri, María Rosa. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Centro de Información de Medicamentos; Argentina.Fil: Chiapello, Laura Silvina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina.Fil: Chiapello, Laura Silvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.Fil: De Paoli, Juan Martin. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021.Fil: Leonardi, Dario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina.Fil: Leonardi, Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Química Rosario; Argentina

Novel cocrystals and eutectics of the antiprotozoal tinidazole: Mechanochemical synthesis, cocrystallization, and characterization

Antiprotozoal tinidazole (TNZ) exhibits low aqueous solubility (Sw) and poor photochemical stability. In this work, TNZ was used to form cocrystals and eutectics with the aim of enhancing its solubility and physical stability. The choice of coformers was based on a crystal engineering strategy focused on the success rate of supramolecular heterosynthon formation between azoles and carboxylic acids. By liquid-assisted grinding, three cocrystals [with p-aminobenzoic acid (PABA), citric acid (CA), and salicylic acid (SA)] and two eutectics [with nicotinamide and succinic acid] were obtained and characterized using powder X-ray diffraction, 13C solid-state nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy, differential scanning calorimetry, thermogravimetry, and hot-stage microscopy. The crystal structures of TNZ-PABA and TNZ-SA were resolved by means of single-crystal X-ray diffraction, which revealed that they are a solvated and an unsolvated cocrystal, respectively. The Sw values of the obtained samples were determined at 37 °C, with the outcome that only the TNZ-CA cocrystal had a slightly higher Sw than pure TNZ. A physical stability study was also performed under UV-visible irradiation, and it was found that the three cocrystals showed better photostability when compared to TNZ, the two eutectics, and each respective physical mixture, a finding that could be relevant from the pharmacotechnical point of view.Fil: Fandiño, Octavio Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; ArgentinaFil: Reviglio, Ana Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Física Enrique Gaviola. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Física Enrique Gaviola; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Matemática, Astronomía y Física; ArgentinaFil: Garro Linck, Yamila. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Física Enrique Gaviola. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Física Enrique Gaviola; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Matemática, Astronomía y Física; ArgentinaFil: Monti, Gustavo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Física Enrique Gaviola. Universidad Nacional de Córdoba. Instituto de Física Enrique Gaviola; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Matemática, Astronomía y Física; ArgentinaFil: Marcos Valdez, Marina Monserrat. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; ArgentinaFil: Faudone, Sonia Nerina. Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Técnica. Centro de Excelencia en Productos y Procesos de Córdoba; ArgentinaFil: Caira, Mino R.. University of Cape Town; SudáfricaFil: Sperandeo, Norma Rebeca. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentin