Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021Resumen Las enfermedades parasitarias siguen siendo una de las principales preocupaciones para la salud pública de los países en desarrollo. Entre ellas, las causadas por protozoos tienen un gran impacto porque han resurgido en los últimos decenios como amenazas importantes. En particular, se pueden mencionar la Enfermedad de Chagas, la malaria y la leishmaniasis, que a pesar de su alta prevalencia, su farmacoterapia ha variado poco en los últimos 40 años y los pocos fármacos disponibles presentan, en general, propiedades fisicoquímicas o biofarmacéuticas desfavorables. Debido a esto, existe la urgente necesidad de optimizarlos o de contar con nuevos ingredientes farmacéuticos activos. El objetivo general de este trabajo de Tesis fue optimizar las propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas del tinidazol (TNZ) y del p-nitro-bencenosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (p-NO2-BSTHQ). El TNZ es un antiparasitario de amplio espectro que presenta eficacia establecida, pero exhibe baja solubilidad acuosa e inestabilidad fotoquímica. Además, se seleccionó al p-NO2-BSTHQ, una nueva entidad química (NEQ) en etapa de investigación preclínica. Este presenta actividad in vitro frente a los agentes etiológicos de la Enfermedad de Chagas, la malaria y la leishmaniasis, pero presenta muy baja solubilidad acuosa. En este trabajo de investigación, se seleccionó la síntesis de cocristales (CC) para el TNZ, y la preparación de nanocristales (NC) para el p-NO2-BSTHQ, dos estrategias actualmente disponibles para optimizar propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas desfavorables de ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y NEQ. A los fines de exponer los resultados obtenidos en este trabajo, la presentación se organizó de la siguiente manera: En el Capítulo 1 se describe la problemática actual del diseño y desarrollo de fármacos y la importancia del estado sólido de los fármacos y su manipulación, mediante la preparación de nuevas formas sólidas multicomponentes y la reducción del tamaño de partículas a escala nanométrica. Además, se resumen los métodos de preparación y la relevancia farmacéutica y biofarmacéutica de los CC y NC como estrategias para la optimización de propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas desfavorables de IFA y NEQ. En el Capítulo 2 se presenta una breve descripción de las técnicas analíticas utilizadas para la caracterización de CC y NC, y de dos propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas 6 claves para evaluar el desempeño in vitro de estas nuevas formas sólidas, la solubilidad acuosa (Sa) y velocidad de disolución (VD). En el Capítulo 3 se presentan los resultados obtenidos en la búsqueda de CC del TNZ, y se detalla la caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica de los tres nuevos CC (TNZ-CA, TNZ-PABA y TNZ-SA) y los dos eutécticos (TNZ-NA y TNZ-SUC) obtenidos. La caracterización llevada a cabo demostró que los 3 CC obtenidos mejoraron la fotoestabilidad en estado sólido de TNZ. Estos resultados demostraron que la cocristalizacion es una aproximación válida para mejorar las propiedades fisicoquímicas de este IFA. En el Capítulo 4 se describe la preparación de NC del p-NO2-BSTHQ mediante nanomolienda asistida por microesferas y se presentan los detalles de su caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica. Los resultados demostraron que la nanometrización es una estrategia válida para optimizar la escasa solubilidad acuosa en equilibrio y nula VD de la NEQ. Por último, en el Capítulo 5 se presentan las conclusiones generales y proyecciones de este trabajo de Tesis Doctoral.2023-09-30Fil: Fandiño, Octavio Ezequiel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.Fil: Sperandeo, Norma Rebeca. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.Fil: Mazzieri, María Rosa. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas. Centro de Información de Medicamentos; Argentina.Fil: Chiapello, Laura Silvina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina.Fil: Chiapello, Laura Silvina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.Fil: De Paoli, Juan Martin. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021.Fil: Leonardi, Dario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina.Fil: Leonardi, Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Química Rosario; Argentina
