Diabetes-induced mechanical hyperalgesia involves spinal mitogen-activated protein kinase activation in neurons and microglia via N-methyl-D-aspartate-dependent mechanisms

ABSTRACT Molecular mechanisms underlying diabetes-induced painful neuropathy are poorly understood. We have demonstrated, in rats with streptozotocin-induced diabetes, that mechanical hyperalgesia, a common symptom of diabetic neuropathy, was correlated with an early increase in extracellular signal-regulated protein kinase (ERK), p38, and c-Jun N-terminal kinase (JNK) phosphorylation in the spinal cord and dorsal root ganglion at 3 weeks after induction of diabetes. This change was specific to hyperalgesia because nonhyperalgesic rats failed to have such an increase. Immunoblot analysis showed no variation of protein levels, suggesting a post-translational regulation of the corresponding kinases. In diabetic hyperalgesic rats, immunocytochemistry revealed that all phosphorylated mitogen-activated protein kinases (MAPKs) colocalized with both the neuronal (NeuN) and microglial (OX42) cell-specific markers but not with the astrocyte marker [glial fibrillary acidic protein (GFAP)] in the superficial dorsal horn-laminae of the spinal cord. In these same rats, a 7-day administration [5 g/rat/day, intrathecal (i.t.)] of 1,4-diamino-2,3-dicyano-1,4-bis(2-aminophenylthio)butadiene (U0126), 4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)1H-imidazole (SB203580), and anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2H)-one (SP600125), which inhibited MAPK kinase, p38, and JNK, respectively, suppressed mechanical hyperalgesia, and decreased phosphorylation of the kinases. To characterize the cellular events upstream of MAPKs, we have examined the role of the NMDA receptor known to be implicated in pain hypersensitivity. The prolonged blockade of this receptor during 7 days by (5R,10S)-(ϩ)-5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-10-imine hydrogen maleate (MK801; 5 g/rat/day, i.t.), a noncompetitive NMDA receptor antagonist, reversed hyperalgesia developed by diabetic rats and blocked phosphorylation of all MAPKs. These results demonstrate for the first time that NMDA receptor-dependent phosphorylation of MAPKs in spinal cord neurons and microglia contribute to the establishment and longterm maintenance of painful diabetic hyperalgesia and that these kinases represent potential targets for pain therapy. Sensitive peripheral neuropathies represent a common and debilitating complication of diabetes (types 1 and 2) and affect an increasing proportion of diabetic patients as the disease progresses. Even though antidepressant and antiepileptic agents have been shown to be partially effective, clinical studies have reported the difficulty of managing pain caused by these neuropathies The mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade is a family of serine/threonine kinases that are activated by dual phosphorylation on threonine and tyrosine residues. The Article, publication date, and citation information can be found a

Qualité de vie du parkinsonien

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Les avancées thérapeutiques dans le traitement du cancer colorectal

Après un bref rappel des mécanismes complexes qui gouvernent l'oncogenèse, cette thèse expose l'évolution des stratégies thérapeutiques adoptées dans le traitement du cancer colorectal. Le 5-Fluorouracile, 1ère molécule ayant montré son efficacité, reste d'actualité, grâce à son association avec l'irinotécan (FOLFIRI) et l'oxaliplatine (FOLFOX). La volonté d'améliorer la qualité de vie des patients, a conduit à la mise sur le marché de chimiothérapies orales (XELODA®, UFT®) ainsi qu'au développement de thérapeutiques ciblées (AVASTIN® et l'ERBITUX®) avec pour objectif de contourner les problèmes de tolérance liés à l'activité non spécifique des molécules cytotoxiques classiques. L'évolution se tourne aujourd hui vers l'utilisation de la pharmacogénétique et de la pharmacogénomique, dans la détermination de schémas thérapeutiques adaptés spécifiquement à chaque patient. Toutefois, on peut espérer que notre système de santé saura s'adapter à de telles innovations, et garantir l'équité sociale face à l'accès aux soins.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Maladie d'Alzheimer (aspects physiopathologiques et thérapeutiques)

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Traitement des troubles bipolaires (intérêt de l'olanzapine (ZYPREXA®))

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Mésusage des antihypertenseurs (étude descriptive dans un service de médecine interne du CHU de Clermont-Ferrand)

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DHEA et vieillissement

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Mise en place d'un système de pharmacovigilance dans le cadre d'exploitations d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le compte de titulaires d'AMM multiples

Centre Spécialités Pharmaceutiques est une entreprise familiale dont le siège social est basé à Cournon d'Auvergne. La primo-activité de CSP consiste en une activité de dépositaire. Au titre de l'article R5124-2 3 du code de la santé publique, CSP est également exploitant d'AMM. Dans un premier temps, cette thèse détaille le fonctionnement du système de pharmacovigilance français actuel, le rôle des différents acteurs et la règlementation en vigueur applicable. Dans un 2ème temps, elle retrace les principales étapes nécessaires à une société exploitante d'autorisations de mise sur le marché (AMM) pour répondre aux exigences réglementaires des titulaires d'AMM lorsque ceux-ci ont besoin de sous-traiter en partie ou en totalité leur activité de pharmacovigilance. Enfin suite au dernier scandale sanitaire lié au Médiator, nous exposerons les projets proposés par les différentes instances sanitaires au niveau national, les propositions d'améliorations faites notamment en termes de règlementation et les potentiels impacts sur industriels. Cette thèse se situe dans une zone "charnière" puisqu'elle présente le modèle existant et les projets à venir suite notamment à l'affaire du Médiator mais elle n'est pas en mesure de présenter la réalité de demain.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

La dermatite atopique, aspects physiopathologiques et thérapeutiques (apport des immunosuppresseurs topiques)

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