Генетика семейных форм бокового амиотрофического склероза

To analyze results of the studies covering modern scientific views on the genetics of familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS).We searched for full-text publications containing the key words “amyotrophic lateral sclerosis”, “FALS”, and “genetics” in the literature for the past 10 years in both Russian and English in eLibrary, PubMed, Web of Science, and OMIM databases. In addition, the review includes earlier publications of historical interest.This review summarizes all existing information on four most widespread genes associated with FALS: SOD1, TARDBP, FUS, and C9ORF72. The review also describes the functions of these genes and possible pathogenetic mechanisms of motor neuron death in amyotrophic lateral sclerosis (ALS), such as mitochondrial dysfunction, oxidative stress, glutamate excitotoxicity, damage to axonal transport components, and pathological neurofilament aggregation.As modern methods of molecular genetic diagnostics evolve, our knowledge about multifactorial FALS genetics expands. This information should be taken into consideration in clinical practice of neurologists. Information about the genes associated with ALS and understanding of particular pathogenetic mechanisms of the disease play a key role in the development of effective therapeutic strategies.Анализируются результаты исследований, отражающих современное представление о генетике семейных форм бокового амиотрофического склероза (сБАС).Проведен поиск полнотекстовых публикаций на русском и английском языках за последнее десятилетие в базах данных eLibrary, PubMed, Web of Science, OMIM, используя ключевые слова «боковой амиотрофический склероз» (БАС), «сБАС», «генетика». Кроме того, в обзор включены более ранние публикации, имеющие исторический интерес.Представлены современные данные, накопленные по четырем самым распространенным генам возникновения сБАС: SOD1, TARDBP, FUS и C9ORF72. Рассмотрена функция этих генов, а также возможные патогенетические механизмы гибели мотонейронов при БАС: митохондриальная дисфункция, глутаматная эксайтотоксичноть, оксидативный стресс, поражение компонентов системы аксонального транспорта, патологическая агрегация нейрофиламентов.По мере развития современных методов молекулярно-генетической диагностики расширяются знания в понимании генетики семейных мультифакторных форм БАС, что важно учитывать в клинической практике врачей-неврологов. Выявление генов, ответственных за возникновение БАС, а также понимание конкретных патогенетических механизмов развития заболевания играют ключевую роль в разработке эффективных терапевтических стратегий

Genetic Biomarkers of Antipsychotic-Induced Prolongation of the QT Interval in Patients with Schizophrenia.

Antipsychotics (AP) induced prolongation of the QT interval in patients with schizophrenia (Sch) is an actual interdisciplinary problem as it increases the risk of sudden death syndrome. Long QT syndrome (LQTS) as a cardiac adverse drug reaction is a multifactorial symptomatic disorder, the development of which is influenced by modifying factors (APs' dose, duration of APs therapy, APs polytherapy, and monotherapy, etc.) and non-modifying factors (genetic predisposition, gender, age, etc.). The genetic predisposition to AP-induced LQTS may be due to several causes, including causal mutations in the genes responsible for monoheme forms of LQTS, single nucleotide variants (SNVs) of the candidate genes encoding voltage-dependent ion channels expressed both in the brain and in the heart, and SNVs of candidate genes encoding key enzymes of APs metabolism. This narrative review summarizes the results of genetic studies on AP-induced LQTS and proposes a new personalized approach to assessing the risk of its development (low, moderate, high). We recommend implementation in protocols of primary diagnosis of AP-induced LQTS and medication dispensary additional observations of the risk category of patients receiving APs, deoxyribonucleic acid profiling, regular electrocardiogram monitoring, and regular therapeutic drug monitoring of the blood APs levels

Canine leishmaniosis and its relationship to human visceral leishmaniasis in Eastern Uzbekistan

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The Namangan Region in the Pap District, located in Eastern Uzbekistan is the main focus of visceral leishmaniasis (VL) in Uzbekistan. In total, 28 cases of human VL were registered during 2006-2008 in this region. A study on the epidemiology of VL in this area was carried out in 2007-2008 in the villages of Chodak, Oltinkan, Gulistan and Chorkesar located at elevations of 900-1200 above sea level.</p> <p>Results</p> <p>A total of 162 dogs were tested for <it>Leishmania </it>infection. Blood was drawn for serology and PCR. When clinical signs of the disease were present, aspirates from lymph nodes and the spleen were taken. Forty-two dogs (25.9%) had clinical signs suggestive of VL and 51 (31.5%) were sero-positive. ITS-1 PCR was performed for 135 dogs using blood and tissue samples and 40 (29.6%) of them were PCR-positive. Leishmanial parasites were cultured from lymph node or spleen aspirates from 10 dogs.</p> <p>Eight <it>Leishmania </it>strains isolated from dogs were typed by multi-locus microsatellite typing (MLMT) and by multilocus enzyme electrophoretic analysis (MLEE), using a 15 enzyme system. These analyses revealed that the strains belong to the most common zymodeme of <it>L. infantum</it>, i.e., MON-1, and form a unique group when compared to MON-1 strains from other geographical regions.</p> <p>Conclusions</p> <p>The data obtained through this study confirm the existence of an active focus of VL in the Namangan region of Uzbekistan. The fact that <it>L. infantum </it>was the causative agent of canine infection with typical clinical signs, and also of human infection affecting only infants, suggests that a zoonotic form of VL similar in epidemiology to Mediterranean VL is present in Uzbekistan.</p

Гены-кандидаты, участвующие в развитии антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у пациентов с шизофренией

Introduction. Drug-induced dyskinesia is an iatrogenic undesirable side reaction from the extrapyramidal system that occurs during the administration of drugs, most often antipsychotics in patients with schizophrenia. At the end of the 20 th century, studies were conducted on the search for candidate genes and the carriage of single nucleotide variants of antipsychotics-induced tardive dyskinesia. Purpose of the study – to analyze research results reflecting candidate genes and their single nucleotide variants associated with antipsychotic-induced tardive dyskinesia. Materials and methods. We searched for full-text publications in Russian and English in the eLIBRARY, PubMed, Web of Science, Springer databases using keywords (tardive dyskinesia, drug-induced tardive dyskinesia, antipsychotics, antipsychotics, typical antipsychotics, atypical antipsychotics, genes, polymorphisms) and combined searches for words over the past decade. Results. The lecture discusses candidate genes encoding proteins/enzymes involved in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of antipsychotics Conclusion. Timely identification of individual genetic characteristics of the patient can contribute to the development of diagnostic test systems and in the future selection of the safest and most effective antipsychotic therapy.Введение. Лекарственно-индуцированная дискинезия – ятрогенная нежелательная побочная реакция со стороны экстрапирамидной системы, возникающая на фоне приема лекарственных средств, чаще всего антипсихотиков, у пациентов с шизофренией. В конце XX в. проводились исследования поиска генов-кандидатов и носительства однонуклеотидных вариантов антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии. Цель исследования – проанализировать результаты исследований, описывающих гены-кандидаты и их однонуклеотидные варианты, ассоциированные с антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезией. Материалы и методы. Проведен поиск полнотекстовых публикаций на русском и английском языках в базах данных eLIBRARY, PubMed, Web of Science, Springer с использованием ключевых слов (тардивная дискинезия, лекарственно-индуцированная тардивная дискинезия, антипсихотики, нейролептики, типичные антипсихотики, атипичные антипсихотики, гены, полиморфизмы) и комбинированные поиски слов за последнее 10-летие. Результаты. В обзоре рассмотрены гены-кандидаты, кодирующие белки/ферменты, участвующие в фармакодинамике и фармакокинетике антипсихотиков. Заключение. Своевременное выявление генетических особенностей пациента может способствовать разработке диагностических тест-систем и в дальнейшем подбору максимально безопасной и эффективной антипсихотической терапии

Development of complications of myocardial infarction depending on the term of hospitalization of patients with patients

We have examined 146 patients with AMI with ST elevation, which in 2016-2018, thrombolytic therapy (TLT) with streptokinase was performed in the cardio-resuscitation, emergency therapy department of Samarkand branch of the Republican Scientific Center for Emergency Medical Aid. To exclude the effect of different efficacy of thrombolytic drugs on the results of the study did not include those patients who received other thrombolytic agents. The results of the study showed that in 31% of patients with AMI with ST elevation, who underwent thrombolytic therapy with streptokinase, there was a decrease in the glomerular filtration rate (GFR), the frequency of kidney damage diagnosed by diuresis was lower compared to the serum creatinine level. The presence of reduced clearance of serum creatinine is associated with a lack of effect from thrombolytic therapy. In patients with reduced GFR, mortality is higher than in patients with AMI with ST elevation without damage to the kidney function.Нами были обследованы 146 больных ОИМ с подъемом ST, которым в 2016-2018гг, в отделение кардиореанимации, экстренной терапии Самаркандского филиала Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи производилась тромболитическая терапия (ТЛТ) стрептокиназой. Для исключения влияния различной эффективности тромболитических препаратов на результаты исследования не включали тех больных, которые получили другие тромболитические средства. Как показали результаты исследования, у 31% больных ОИМ с подъемом ST, которым выполнялась тромболитическая терапия стрептокиназой, имело место понижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), частота повреждения почек диагностированного по диурезу меньше по сравнению с оценкой уровня креатинина сыворотки. Наличие сниженного клиренса креатинина сыворотки ассоциировано с отсутствием эффекта от тромболитической терапии. У больных с пониженной СКФ летальность выше, чем у больных ОИМ с подъемом ST без повреждения функции почек

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии

Purpose. To analyze the results of classical and modern studies reflecting the pathophysiological mechanisms of antipsychotic-induced tardive dyskinesia.Materials and methods. We searched for full-text publications in Russian and English in the databases of E-Library, PubMed, Web of Science and Springer published over the past decade, using keywords (tardive dyskinesia (TD), drug-induced tardive dyskinesia, antipsychotics (AP), neuroleptics, typical antipsychotics, atypical antipsychotics, pathophysiology, etiology and combinations of these words). In addition, the review included earlier publications of historical interest.Results. The lecture proposed theories of development of AP-induced TD, examining its effect on dopaminergic receptors, dopaminergic neurons, neurons of the basal ganglia, and other theories: activation of estrogen receptors, disorders of melatonin metabolism, disorders of the endogenous opioid system, oxidative stress with predominant oxidation processes, blockade of 5-HT2-receptors, a decrease in the pyridoxine level, genetic predisposition, interaction of AP with the brain trace element – iron, carbonyl stress and immune inflammation and the role of the neurotrophic factor.Conclusion. The disclosure of the mechanisms of AP-induced TD will allow the development of a strategy for personalized prevention and therapy of the considered neurological complication of the AP-therapy for schizophrenia in real clinical practice. Цель – анализ результатов классических и современных исследований, отражающих патофизиологические механизмы антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии.Материалы и методы. Проведен поиск полнотекстовых публикаций на русском и английском языках за последнее десятилетие в базах данных еLibrary, PubMed, Web of Science, Springer, используя ключевые слова «тардивная дискинезия» (ТД), «лекарственно-индуцированная тардивная дискинезия», «антипсихотики» (АП), «нейролептики», «типичные антипсихотики», «атипичные антипсихотики», «патофизиология», «этиология» и комбинированные поиски слов. Кроме того, в лекцию включены более ранние публикации, имеющие исторический интерес.Результаты. В лекции предложены теории развития АП-индуцированной ТД, рассматривающие влияние на дофаминергические рецепторы, дофаминергические нейроны, на нейроны базальных ганглий, и прочие теории: активация эстрогеновых рецепторов, нарушение обмена мелатонина, нарушение эндогенной опиоидной системы, оксидативный стресс с преобладанием процессов окисления, блокада 5-НТ2 -рецепторов, снижение уровня пиридоксина, генетическая предрасположенность, взаимодействие АП с церебральным микроэлементом – железом, карбониловый стресс и имунновоспаление, роль нейротрофического фактора.Заключение. Раскрытие механизмов АП-индуцированной ТД даст ключ к разработке стратегии персонализированной профилактики и терапии рассматриваемого неврологического осложнения АП-терапии шизофрении в реальной клинической практике

Механизмы развития антипсихотик-индуцированных метаболических нарушений: фармакогенетический аспект

Antipsychotics are the main drug group in the treatment of disorders of the schizophrenic spectrum. At the same time, this drug group requires long-term use, has a narrow therapeutic breadth and a large spectrum and high severity of undesirable drug reactions, the manifestation of which is largely determined by the patient’s genotype. In this connection, the severity of undesirable drug reactions in drugs of the first and second generation of antipsychotics is different. Atypical antipsychotics, unlike typical antipsychotics, have a significantly lower chance of causing extrapyramidal disorders, though they primarily induce metabolic side effects, consisting of significant weight changes, glucose metabolism dysregulation, and dyslipidemia. These unwanted drug reactions significantly reduce adherence to therapy and can lead to serious complications in the future. At the same time, experience with the use of atypical antipsychotics has shown that the severity of unwanted reactions differs within the group of atypical antipsychotics and, more importantly, even for one drug taken by different patients, is a variable index. The reason for this phenomenon lies is in the polymorphism of the pharmacokinetic and pharmacodynamic factors involved in the metabolism of atypical antipsychotics and the different chemical structure of the drugs. The study of the effect of various combinations of polymorphic variants of the pharmacokinetic and pharmacodynamics factors on the development of antipsychotic-induced metabolic disorders is a complex and high-priority task of personalized medicine. Антипсихотики являются основными лекарственными препаратами в терапии расстройств шизофренического спектра. Антипсихотические препараты требуют длительного применения, обладают узкой терапевтической широтой, большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций, проявление которых во многом определяется генотипом пациента. Выраженность нежелательных лекарственных реакций у препаратов первой и второй генераций антипсихотиков различна.Применение атипичных антипсихотиков, в отличие от типичных, реже вызывает экстрапирамидные расстройства, но индуцирует, прежде всего, метаболические нарушения: изменение веса, дизрегуляцию метаболизма глюкозы, дислипидемию. Перечисленные нежелательные лекарственные реакции в значительной мере снижают приверженность пациентов к терапии и могут привести к серьезным осложнениям в дальнейшем. Клинический опыт применения антипсихотиков показал, что выраженность нежелательных реакций одного препарата, принимаемого различными пациентами, является вариабельным показателем в связи с полиморфизмом генов фармакокинетических и фармакодинамических факторов, задействованных в реализации фармакологического действия антипсихотиков. В связи с этим изучение влияния различных комбинаций полиморфных вариантов генов фармакокинетических и фармакодинамических факторов на развитие антипсихотик-индуцированных метаболических нарушений является приоритетной задачей персонализированной психиатрии.

Cytokine Imbalance as a Biomarker of Treatment-Resistant Schizophrenia

Treatment-resistant schizophrenia (TRS) is an important and unresolved problem in biological and clinical psychiatry. Approximately 30% of cases of schizophrenia (Sch) are TRS, which may be due to the fact that some patients with TRS may suffer from pathogenetically “non-dopamine” Sch, in the development of which neuroinflammation is supposed to play an important role. The purpose of this narrative review is an attempt to summarize the data characterizing the patterns of production of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines during the development of therapeutic resistance to APs and their pathogenetic and prognostic significance of cytokine imbalance as TRS biomarkers. This narrative review demonstrates that the problem of evaluating the contribution of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines to maintaining or changing the cytokine balance can become a new key in unlocking the mystery of “non-dopamine” Sch and developing new therapeutic strategies for the treatment of TRS and psychosis in the setting of acute and chronic neuroinflammation. In addition, the inconsistency of the results of previous studies on the role of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines indicates that the TRS biomarker, most likely, is not the serum level of one or more cytokines, but the cytokine balance. We have confirmed the hypothesis that cytokine imbalance is one of the most important TRS biomarkers. This hypothesis is partially supported by the variable response to immunomodulators in patients with TRS, which were prescribed without taking into account the cytokine balance of the relation between serum levels of the most important pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines for TRS