Effect of ASA dose doubling versus switching to clopidogrel on plasma inflammatory markers concentration in patients with type 2 diabetes and high platelet reactivity: The AVOCADO study

Background: The aim of the study was to compare the effects of 2 strategies of antiplatelet treatment (i.e., 150 mg ASA vs. 75 mg clpoidogrel) on plasma level of inflammatory markers in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients with high platelet reactivity (HPR).Methods: Study cohort consisted of 304 T2DM patients on chronic ASA therapy (75 mg per day) participating in the Aspirin Versus/Or Clopidogrel in Aspirin-resistant Diabetics inflammation Outcomes (AVOCADO) study. Patients with HPR defined as Platelet Function Analyzer (PFA)-100 collagene/epinephrine closure time (CEPI-CT) < 193 s (n = 80) were randomized to 150 mg of ASA or 75 mg of clopidogrel in 2:3 ratio, respectively. Concentrations of the selected inflammatory markers, including tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-6, solubleCD40 ligand (sCD40L), and high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), were measured and compared in both treatment groups before and after 8 weeks of treatment in both groups.Results: Out of 234 patients included into final analysis, the total of 34.2% (n = 80) patients displayed HPR, of which 14.1% (n = 33) were randomized into 150 mg of ASA group and 20.1% (n = 47) into 75 mg of clopidogrel group. Treatment with clopidogrel was a positive predictor (stepwise multiple regression analysis) of reduction of sCD40L concentration (odds ratio [OR] 4.15; p = 0.013), while treatment with 150 mg ASA was a positive predictor of reduction of IL-6 concentration (OR 4.38; p = 0.033). There was no statistically significant differences between clopidogrel and ASA 150 mg treatment in respect to predictive value for decreased hsCRP concentrations or increased TNF-α concentrations.Conclusions: Increasing the dose of ASA from 75 mg to 150 mg daily or switching ASA 75 mg to clopidogrel 75 mg daily may reduce concentrations of some inflammatory markers (in particular hsCRP, IL-6 and CD40L) in T2DM patients with HPR treated previously with 75 mg of ASA

Association of plasma concentrations of salicylic acid and high on ASA platelet reactivity in type 2 diabetes patients

Background: The objective of this study was to investigate the association between plasmaconcentrations of salicylic acid (SA) and other minor acetylsalicylic acid (ASA) metabolitesand high on ASA platelet reactivity assessed with different methods in type 2 diabetic patients(T2DM).Methods: Study cohort consisted of 293 T2DM patients on chronic ASA therapy. Plateletfunction inhibition was analyzed using measurements of serum thromboxane B2 (S-TxB2),VerifyNow Aspirin and Platelet Function Analyzer (PFA)-100 assays. The concentration of ASAmetabolites in plasma was measured with a high-performance liquid chromatography (HPLC).Results: In logistic regression analysis both ASA dose/kg of body weight and plasma SAconcentration were found to be predictive of S-TxB2 concentrations above 0.72 ng/mL cut-offpoint (OR 16.9, 95% CI 2.29–125.8, p = 0.006 and OR 5.34, 95% CI 2.67–10.68, p < 0.001,respectively). When using the VerifyNow Aspirin Assay, the concentrations of SA were signifi -cantly lower (p = 0.007) in the group with high on ASA platelet reactivity when compared withthe group with normal on ASA platelet reactivity. In logistic regression analysis plasma SAconcentration was found to be predictive of VerifyNow Aspirin Reaction Units (ARU) ≥ 550(OR 3.86, 95% CI 1.86–8.00, p < 0.001).Conclusions: Our study suggests that disturbances of pharmacokinetic mechanisms mightcontribute to lower plasma SA levels, and subsequently incomplete inhibition of thromboxane A2synthesis as measured with S-TxB2 concentrations and increased platelet reactivity measuredwith VerifyNow in T2DM patients

Metabolic control of type 2 diabetes in cardiac patients — with respect to the changing Diabetes Poland guidelines

Wstęp. Cukrzyca istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Celem pracy była ocena wyrównania cukrzycy u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych kardiologicznie. Materiał i metody. Analizą objęto 293 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych dodatkowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, wyselekcjonowanych spośród uczestników prospektywnego badania AVO­CADO (2008–2011). Przeprowadzono ocenę wyrównania cukrzycy zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2008, 2011 i 2014 roku. Wyniki. Średnia wieku w badanej grupie wynosiła 67,4 roku, a mediana czasu trwania cukrzycy — 8 lat. Wyłącznie doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi leczonych było 66,6% pacjentów, wyłącznie insuliną — 13,7%, a leczenie skojarzone otrzymywało 19,8% chorych. Nadciśnienie tętnicze występowało u 91,5%, choroba wieńcowa u 54,6%, przebyty zawał serca u 30,7%, a przebyty udar mózgu lub przejściowy epizod niedokrwienny ośrodkowego układu nerwowego u 9,9% chorych. Mediana odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA1c) wynosiła 6,6%. Odsetek HbA1c mniejszy lub równy 7,0% stwierdzono u 74,4% pacjentów. Kryterium wyrównania gospodarki węglowodanowej zgodnie z wytycznymi PTD z 2008 roku spełniało 46,1% pacjentów, a z lat 2011 i 2014 — 57,3% chorych. Docelowe wartości stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i triglicerydów osiągnięto odpowiednio u: 62,1%, 43,4%, 53,9% i 67,9% chorych. Kryterium wyrównania ciśnienia tętniczego zgodnie w wytycznymi PTD z 2008, 2011 i 2014 roku spełniało odpowiednio 13,7%, 39,6% i 34,5% pacjentów. Jedynie 2,1% (PTD 2008), 6,5% (PTD 2011) i 4,8% (PTD 2014) chorych spełniało jednocześnie wszystkie kryteria wyrównania cukrzycy. Prawidłowy wskaźnik masy ciała stwierdzono u 10,3% pacjentów. Wnioski. W porównaniu z innymi polskimi badaniami i rejestrami w analizowanej grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 ze współistniejącymi chorobami układu krążenia stwierdzono stosunkowo dobre wyrównanie cukrzycy. Najrzadziej osiąganym kryterium wyrównania metabolicznego była redukcja stężenia cholesterolu LDL. Niezależnie od zastosowanych wytycznych, jedynie niewielki odsetek chorych spełniał jednocześnie wszystkie kryteria wyrównania cukrzycy.Introduction. Diabetes mellitus significantly increases the risk of cardiovascular events. The aim of the study was to assess diabetes control in type 2 diabetic patients with coexisting cardiovascular disease.   Material and methods. A total of 293 type 2 diabetic patients with coexisting additional cardiovascular risk factors, recruited from the prospective AVOCADO study (2008–2011), were included in the analysis. Evaluation of diabetes control was conducted in accordance with the 2008, 2011 and 2014 Diabetes Poland guidelines.   Results. Mean patient age was 67.4 years, and median duration of diabetes was 8 years. Two-thirds of patients were treated solely with oral antidiabetic drugs, 13.7% of patients were on insulin monotherapy and 19.8% of patients received a combination of oral antidiabetic drugs and insulin. Hypertension was present in 91.5%, coronary artery disease in 54.6%, previous myocardial infarction in 30.7% and previous stroke or transient ischemic attack in 9.9% of patients. Median glycated hemoglobin (HbA1c) was 6.6%. A proportion of HbA1c of ≤ 7% was achieved in 74.4% of patients. Glycemic compensation according to 2008 Polish Diabetes guidelines was achieved in 46.1% of patients, and according to 2011 and 2014 guidelines — in 57.3% of patients. Therapeutic goals in terms of total cholesterol concentration were achieved in 62.1%, LDL cholesterol concentration in 43.4%, HDL cholesterol concentration in 53.9%, triglyceride concentration in 67.9% of patients. Therapeutic goals in terms of blood pressure values were achieved in 13.7%, 39.6% and 34.5% of patients according to Polish Diabetes 2008, 2011 and 2014 guidelines, respectively. Only 2.1%, 6.5% and 4.8% of patients fulfilled all the compensation criteria according to Polish Diabetes 2008, 2011 and 2014 guidelines, respectively. Only 10.3% of patients had a normal body mass index. Conclusions. In comparison to other polish studies and registries, the study group of type 2 diabetic patients with coexisting cardiovascular diseases was characterized by a relatively good diabetes control. Out of all the metabolic therapeutic goals, reduction in LDL cholesterol concentration was the most difficult to achieve. Only a small proportion of patients fulfilled all the compensation criteria, irrespective of the guidelines used for diabetes control assessment

Do statins influence platelet reactivity on acetylsalicylic acid therapy in patients with type 2 diabetes?

Background: Type 2 diabetes (T2DM) patients are at increased risk of cardiovascular events despite long-term acetylsalicylic acid (ASA) therapy. This study was performed to establish the prevalence of high platelet reactivity (HPR) on ASA in T2DM and to identify its predictors. Methods: The study included 185 T2DM on chronic ASA therapy and to assess platelet reactivity during long-term ASA therapy, we applied the point-of-care method VerifyNow® aspirin test (Accumetrics, San Diego, CA, USA). Results: Compared with the low platelet reactivity (LPR) group, patients with HPR had higher triglyceride levels (145 vs. 118 mg/dL, p = 0.041), were less frequently treated with statins (57.1% vs. 75.3%; p = 0.038) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) concentrations were higher (2.15 vs. 1.74 pg/mL; p = 0.052). In a multivariate analysis only statin therapy (OR 0.375; 95% CI 0.15-0.91; p = 0.030) and lower concentrations of TNF-α (for each 1.0 pg/mL: OR 1.3; 95% CI 1.00-1.72; p = 0.046) were predictive of LPR. Conclusions: Our study provides indirect evidence that the beneficial effect of statins on platelet activity may be related to their non-lipid-mediated, pleiotropic mechanisms of action. This might have been partly related to decreased platelet reactivity in patients receiving statin therapy. In our study in patients with T2DM, platelet reactivity on ASA therapy measured with VerifyNow® was associated with TNF-α concentrations and statin therapy. These results may imply a role for subclinical systemic inflammation and a beneficial effect of statins in the development of HPR in T2DM. (Cardiol J 2012; 19, 5: 494-500

Wpływ podwojenia dawki kwasu acetylosalicylowego (ASA) na parametry funkcji płytek krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadreaktywnością płytek w trakcie terapii 75 mg ASA: subanaliza badania AVOCADO

Background: Individuals with diabetes are at 2- to 4-fold higher risk of cardiovascular disease than those without diabetes. Highplatelet reactivity (HPR) plays a pivotal role in atherothrombotic complications of diabetes. Polish and American diabetes associationsrecommend treating high-risk diabetic patients with low doses of acetylsalicylic acid (ASA) in primary and secondary prevention of cardiovascular events. Unfortunately, some patients show HPR despite treatment with ASA.Aim: To determine the effect of doubling the dose of ASA on platelet reactivity in patients with type 2 diabetes and HPR despite treatment of with 75 mg of ASA.Methods: 304 type 2 diabetes patients treated with 75 mg of ASA were enrolled into the prospective, randomised, open-label Aspirin Versus/Or Clopidogrel in Aspirin-resistant Diabetics inflammation Outcomes (AVOCADO) study. Platelet reactivity was assessed by Platelet Function Analyser (PFA)-100®, VerifyNow® Aspirin Assay, and serum thromboxane B2 (sTXB2) and urinary 11-dehydrothromboxane B2 (u11dhTXB2) level measurements. Patients with HPR determined by collagen/epinephrine-inducedclosure time (CEPI-CT) measured by PFA-100® were randomised in a 2:3 ratio to receive 150 mg of ASA (Group 1) or 75 mg of clopidogrel (Group 2), respectively. Platelet reactivity was assessed at baseline and after 8 weeks of treatment.Results: Complete clinical data and blood samples were ultimately available for 260 of 304 patients initially enrolled tothe study. Subsequently, six patients were excluded from the analysis based on suspected ASA non-compliance (sTXB2 level > 7200 pg/mL). Among 254 patients finally included into analysis, HPR was found in 90 (35.4%) patients of whom 38 patientswere randomised to Group 1 and 52 patients to Group 2. Doubling the dose of ASA resulted in a significant CEPI-CTprolongation (D 111 s, p < 0.001) and reduction of sTXB2 level (D –101.3 pg/mL, p = 0.001) but did not significantly affectresults of other platelet function tests.Conclusions: Doubling the dose of ASA improved platelet reactivity in patients with type 2 diabetes and HPR.Wstęp: Cukrzyca wiąże się z 2- do 4-krotnie wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Jednym z kluczowych zaburzeń, którejest odpowiedzialne za zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych na cukrzycę, stanowi stan nadkrzepliwości wynikający m.in. z nadreaktywności płytek krwi (HPR). Polskie i amerykańskie towarzystwa diabetologiczne zalecają chorym na cukrzycę przyjmowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (ASA) w ramach prewencji pierwotnej i wtórnej incydentów sercowo-naczyniowych. Część pacjentów mimo leczenia za pomocą ASA charakteryzuje się HPR.Cel: Celem pracy było określenie wpływu podwojenia dawki ASA na reaktywność płytek krwi u stabilnych klinicznie pacjentów z cukrzycątypu 2 z HPR w trakcie przewlekłej terapii 75 mg ASA, z uwzględnieniem obiektywnej oceny przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leku.Metody: Badanie jest subanalizą prospektywnego, randomizowanego badania AVOCADO (Aspirin Versus/Or Clopidogrel in Aspirin-resistant Diabetics inflammation Outcomes study) z otwartą próbą, przeprowadzonego w I Katedrze i Klinice Kardiologii WarszawskiegoUniwersytetu Medycznego. W okresie od stycznia 2008 do sierpnia 2010 r. do badania włączono 304 stabilnych klinicznie pacjentóww wieku 30–80 lat z rozpoznaną przed co najmniej 6 miesiącami cukrzycą typu 2 leczoną doustnymi lekami hipoglikemizującymi i/lub insuliną, przyjmujących od co najmniej 3 miesięcy ASA w jednorazowej dawce 75 mg/d. Reaktywność płytek krwi oceniano przy użyciu 4 różnych metod: aparatu Platelet Function Analyzer (PFA)-100®, urządzenia VerifyNow®, stężenia tromboksanu-B2 w surowicy (sTXB2)oraz stężenia 11-dehydrotromboksanu-B2 w moczu (u11dhTXB2). Na podstawie wyniku badania aparatem PFA-100® kwalifikowanopacjentów do grupy z HPR (CEPI-CT < 193 s) lub grupy z niską reaktywnością płytek (LPR; CEPI-CT ≥ 193 s). Pacjentów z HPR losowowłączano, w stosunku ilościowym 2:3, do przyjmowania 150 mg ASA (grupa 1) lub klopidogrelu w dawce 75 mg/d. (grupa 2). Stosowaniesię do zaleceń regularnego przyjmowania ASA przeprowadzano na podstawie deklaracji pacjentów i oceny stężenia sTXB2. Po 8 tygodniachpodczas wizyty kontrolnej ponownie oceniano funkcję płytek krwi i podstawowych parametrów biochemicznych. Opisywaną subanalizę przeprowadzano wśród pacjentów z grupy 1.Wyniki: Wszystkie kliniczne i biochemiczne dane były dostępne w przypadku 260 pacjentów, którzy ukończyli badanie. Spośród badanej grupyu 2,3% (n = 6) osób zaobserwowano podwyższone (> 7200 pg/ml) stężenie sTXB2, sugerujące niestosowanie się do zaleceń przyjmowaniaASA, w związku z czym osoby te wyłączono z dalszych analiz. Spośród 254 pacjentów ostatecznie włączonych do analizy 35,4% (n = 90)stanowili chorzy z HPR, z czego 15% (n = 38) należało do grupy 1, a 20,5% (n = 52) do grupy 2. Po 8 tygodniach obserwacji w grupie 1 nastąpiła poprawa parametrów funkcji płytek krwi wyrażająca się istotnym wydłużeniem CEPI-CT [155 vs. 292 s; D (Q1–Q3): 111 (20–148) s;p < 0,001] oraz istotną redukcją stężenia sTXB2 [229,2 vs. 33,4 pg/ml; D (Q1–Q3): –101,3 (od –561,7 do –8,4) pg/ml; p = 0,001].Wnioski: Podwojenie dawki ASA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HPR w trakcie leczenia ASA w dawce 75 mg wiązało się z poprawąw zakresie reaktywności płytek krwi