The role of monocytic cells and tumor cell-specific factors during breast cancer metastasis

Das Auftreten von Metastasen ist die Haupttodesursache bei Krebspatienten und kennzeichnet den Wendepunkt jeder Tumorerkrankung, nach dem eine Heilung nur noch in Ausnahmefällen erfolgen kann. Eine wesentliche neue Erkenntnis in der Erforschung innovativer Therapieansätze zur Prävention der Metastasierung war, dass eingewanderte Immunzellen nicht nur die ersten Schritte der Tumorprogression fördern, sondern auch im Prozess der Metastasierung von Bedeutung sind. In diesem Zusammenhang konnten vor allem die Makrophagen als Vermittler der Migration und Invasion von Tumorzellen und deren Kolonisation in einem entfernten Organ identifiziert werden. Bisphosphonate (BPs) sind bekanntermaßen sehr potente Inhibitoren von Makrophagen. Dennoch erklärt die Mehrzahl der Studien ihre Tumor hemmenden Eigenschaften mit direkten Effekten auf z.B. Migrations- und Invasionseigenschaften der Tumorzellen und berücksichtigt nicht die Auswirkungen auf das Tumorstroma. Diese Arbeit zeigt, dass Makrophagen sehr viel sensitiver gegenüber dem stickstoffhaltigen BP Zoledronat (ZA) sind als Mammakarzinom-Zelllinien. Weiterhin wird verdeutlicht, dass die Makrophagen-induzierte Invasion sowie die Mikroglia-assistierte Kolonisation von MCF-7 im Hirngewebe durch ZA gehemmt werden, während die Migrations- und Invasionseigenschaften der Tumorzellen nicht beeinflusst werden. Für einen weiteren Makrophageninhibitor, einen CSF-1 Antikörper (5A1), wird in dieser Arbeit gezeigt, dass er die Depletion von Knochenmarksmakrophagen (BMDMs) induziert, jedoch keine Auswirkung auf die Viabilität von Mikroglia hat. Während 5A1 die Mikroglia-induzierte Invasion von MCF-7 wenig hemmt, induziert er eine starke Hemmung der BMDM-induzierten Invasion. Neben den benignen Zellen des Tumorstromas können auch Eigenschaften der Tumorzellen die Metastasierung induzieren. So konnte vor einiger Zeit der Transkriptionsfaktor LEF1 als Faktor der zerebralen Metastasierung des Lungenadenokarzinoms identifiziert werden. Diese Arbeit verdeutlicht, dass die Expression von LEF1 in einer Subgruppe zerebraler Metastasen nachgewiesen werden kann und ebenfalls charakteristisch für invasive Mammakarzinom-Zelllinien ist. Während die Überexpression von LEF1 in der wenig invasiven MCF-7 keinen Einfluss auf die Proliferation, die Migration oder die Sensitivität gegenüber Chemotherapie oder Bestrahlung hat, steigert sie die Invasivität der Zellen und induziert die Angiogenese im Tumor. Diese Effekte sind unabhängig von der direkten Bindung des Transkriptionsfaktors an die DNA und scheinen durch einen β-Catenin-unabhängigen Mechanismus zu erfolgen

β-catenin-independent WNT signaling and Ki67 in contrast to the estrogen receptor status are prognostic and associated with poor prognosis in breast cancer liver metastases

Liver metastasis development in breast cancer patients is common and confers a poor prognosis. So far, the prognostic significance of surgical resection and clinical relevance of biomarker analysis in metastatic tissue have barely been investigated. We previously demonstrated an impact of WNT signaling in breast cancer brain metastasis. This study aimed to investigate the value of established prognostic markers and WNT signaling components in liver metastases. Overall N = 34 breast cancer liver metastases (with matched primaries in 19/34 cases) were included in this retrospective study. Primaries and metastatic samples were analyzed for their expression of the estrogen (ER) and progesterone receptor, HER-2, Ki67, and various WNT signaling-components by immunohistochemistry. Furthermore, beta-catenin-dependent and -independent WNT scores were generated and analyzed for their prognostic value. Additionally, the influence of the alternative WNT receptor ROR on signaling and invasiveness was analyzed in vitro. ER positivity (HR 0.09, 95 % CI 0.01-0.56) and high Ki67 (HR 3.68, 95 % CI 1.12-12.06) in the primaries had prognostic impact. However, only Ki67 remained prognostic in the metastatic tissue (HR 2.46, 95 % CI 1.11-5.44). Additionally, the beta-catenin-independent WNT score correlated with reduced overall survival only in the metastasized situation (HR 2.19, 95 % CI 1.02-4.69, p = 0.0391). This is in line with the in vitro results of the alternative WNT receptors ROR1 and ROR2, which foster invasion. In breast cancer, the value of prognostic markers established in primary tumors cannot directly be translated to metastases. Our results revealed beta-catenin-independent WNT signaling to be associated with poor prognosis in patients with breast cancer liver metastasis