Az UV-indukálta DNS károsodás válasz és a cink homeosztázis szerepe bőrgyógyászati kórképekben

A doktori disszertáció célja az volt, hogy a cink homeosztázis és UVB okozta DNS károsodásra adott válasz szempontjából adjon betekintést a bőrbetegségek patogenezisébe. MT I/II fehérje kifejeződésének összehasonlítása az áttétet nem adó és hematogén áttétet adó primer kután malignus melanoma (KMM) szöveti mintákban: Statisztikailag szignifikáns különbséget találtunk a nem áttétes és metasztatikus CMM között a tumorális MT I/II expressziót tekintve, ami a Breslow tumor vastagságtól független prognosztikai faktornak bizonyult. Ezen kívül, elsőként vizsgáltuk az összefüggést a tumor MT I/II expressziója és a tumor immun mikrokörnyezet összetétele között. Azt találtuk, hogy a MT I/II expressziót mutató melanoma sejtek jelenléte korrelált a daganatot infiltráló CD68+ makrofágok jelenlétével. Nem-toxikus Zn (II) expozíció hatásának vizsgálata humán epidermális keratinocitákban fiziológiás és stressz körülmények között: Vizsgálatainkban a sejtproliferációt fokozta a nem-toxikus cink expozíció. Elsőként írtuk le, hogy ezzel egyidőben toxicitást nem okozó mértékben, de megemelkedik a szuperoxidszint a bőr keratinocitákban és, valószínűleg ezzel összefüggésben, fokozódik a HMOX1 expresszió. Továbbá kimutattuk, hogy bár a cinkkel előkezelt keratinocitákban az UVB besugárzás utáni korai időpontban kevesebb az UVB-indukálta ciklobután pirimidin dimerek mennyisége a kontrollhoz képest, jelentősen nagyobb mértékű a szuperoxid termelődés az UVB expozíció utáni későbbi időpontban. Nem találtunk eltérést az UVB-irradiációt követően 24 órával mért teljes sejttúlélés tekintetében a cinkkel előkezelt és a kontroll sejtek között, azonban a korai apoptotikus sejtek aránya csökkent, míg a késői apoptotikus/nekrotikus sejtek aránya növekedett a cink előkezelés hatására. Összefoglalva, eredményeink arra utalnak, hogy a megváltozott MT expresszió, és ezen keresztül a cink diszhomeosztázis hozzájárulhat a melanoma progressziójához. A nem-toxikus cink expozíció során egy valószínű Zn (II) és cisztein-tiol molekuláris interakció következtében megváltozhat fehérjék funkcionalitása, ezáltal reakciókészsége és redox reakciókban való részvétele, ami ROS képződéshez vezet. Ez hatással lehet további szignál transzdukciós útvonalakra, és megváltoztathatja a sejtek stresszre kiváltott viselkedését. Megfigyeléseink befolyásolják a bőrbetegségek patogeneziséről alkotott felfogásunkat, s felhívják a figyelmet a cink homeosztázis szerepének további vizsgálatára a bőrben.The purpose of our study was to increase our knowledge on pathogenesis of skin disorders regarding the role of zinc homeostasis and UVB-induced DNA damage response. Comparison of the MT I/II protein expression of primary CMM tissue samples without metastases to samples with haematogenous metastases: We found statistically significant difference between nonmetastatic and metastatic CMM regarding their MT I/II expression. The MT I/II expression did not correlate with the Breslow tumor thickness i.e. it seems to be an independent prognostic factor. In addition, this was the first study to investigate correlation between MT I/II expression and composition of tumor immune microenvironment in CMM. We found that MT I/II expression of the melanoma cells was correlated with the presence of CD68+ macrophages infiltrating the tumor. Investigation of the effect of non-toxic Zn (II) exposure on human epidermal keratinocytes under physiological circumstances and stress conditions: In our study non-toxic elevation in the concentration of extracellular zinc facilitated cell proliferation. This is the first report that this concentration of zinc increased HMOX1 expression and caused non-toxic generation of superoxide in skin keratinocytes. Furthermore, regarding the effects on the UVB-induced toxicity, we could show that although the level of cyclobutane pyrimidine dimers in the keratinocytes pre-treated with zinc was reduced at early time point after UVB irradiation, significantly enhanced superoxide generation was observed later after UVB exposure in the zinc pre-exposed cells. The overall survival was unaffected; however, there was a decrease in the percentage of early apoptotic cells and an increase in the percentage of late apoptotic plus necrotic cells. In conclusion, by these observations we can assume that MT, and through this, zinc dyshomeostasis might contribute to melanoma progression. Regarding non-toxic zinc exposure, the observed changes in ROS might be attributed to the molecular effects of Zn (II) interactions with cysteinyl thiols, which alters protein functionality and thereby their reactivity and participation in redox reactions. It can affect signal transduction pathways, which further may influence the behaviour of the cell upon stress conditions. Our observations affect our thinking about the pathogenesis of skin disorders and pay attention to further examine the role of the zinc homeostasis in skin.d

Immunological effects of photodynamic therapy in the treatment of actinic keratosis and squamous cell carcinoma

L

Melanoma incidencia Hajdú-Bihar megyében a 2000-2014 közötti időszakban

L

Primary tumour category, site of metastasis, and baseline serum S100B and LDH are independent prognostic factors for survival in metastatic melanoma patients treated with anti-PD-1

BackgroundPrognostic classification of metastatic melanoma patients treated with anti-PD-1 is of great interest to clinicians.ObjectiveWe aimed to determine the anti-PD-1 treatment related prognostic performance of demographics, clinical and histological prognostic markers and baseline serum S100B and LDH levels in advanced melanoma.MethodsA total of 200 patients with unresectable metastatic melanoma were included in this retrospective study. 34.5% had stage M1c disease and 11.5% had stage M1d disease at the start of therapy. 30% had pT4b primary melanoma. 55.5% had elevated baseline serum S100B levels and 62.5% had elevated baseline serum LDH levels. We analysed the risk of death using univariate and multivariate Cox proportional-hazards models and the median overall (OS) and progression-free (PFS) survival using the Kaplan-Meier estimator.ResultsThe median follow-up time from the start of anti-PD-1 treatment in patients who were alive at the end of the study (N=81) was 37 months (range: 6.1–95.9). The multivariate Cox regression analysis showed that M1c stage (vs. M1a, p=0.005) or M1d stage at the start of therapy (vs. M1a, p=0.001), pT4b category (vs. pT1a, p=0.036), elevated baseline serum S100B levels (vs. normal S100B, p=0.008) and elevated LDH levels (vs. normal LDH, p=0.049) were independently associated with poor survival. The combination of M1d stage, elevated baseline serum S100B and LDH levels and pT4b category was associated with a very high risk of death (HR 4.72 [1.81; 12.33]). In the subgroup of patients with pT4b primary melanoma, the median OS of patients with normal serum S100B levels was 37.25 months [95% CI 11.04; 63.46]), while the median OS of patients with elevated serum S100B levels was 8.00 months [95% CI 3.49; 12.51]) (p<0.001); the median OS of patients with normal serum LDH levels was 41.82 months [95% CI 11.33; 72.32]), while the median OS of patients with elevated serum LDH levels was 12.29 months [95% CI 4.35; 20.23]) (p=0.002).ConclusionOur real-world study indicates that the prognostic role of primary melanoma parameters is preserved in anti-PD-1 treated stage IV patients. Furthermore, there seems to be perspective in combining clinical, histological and serum prognostic markers in a prognostic model

PARP1 Inhibition Augments UVB-Mediated Mitochondrial Changes-Implications for UV-Induced DNA Repair and Photocarcinogenesis

L