Genomische Charakterisierung plasmazytoider Urothelkarzinome als seltene Variante aggressiver Harnblasenkarzinome mittels komparativer genomischer Hybridisierung und Copy Number Variation Analyse

Background and objective The urinary bladder carcinoma represents one of the most common tumor entities being number 4 among men and number 13 among women in Germany. The World Health Organization (WHO) has classified various histological variants of urothelial carcinoma. One of these rare variants, the plasmacytoid urothelial carcinoma (PUC) is characterized by late diagnosis, aggressive clinical course and poor response to therapy. Thus a better understanding of the aggressive tumor biology of PUC is needed, but research about its genomic imbalances and aberrations has not been performed so far. Based on the knowledge about modified chromosomal regions, distinct genomic loci or genes could be identified and possibly even prognostic information or therapeutical approaches could be gained. In this work, 28 PUCs were analyzed by comparative genomic hybridization (CGH) to discover genomic imbalances and thus possibly deviate reasons for their biological behaviour and prognosis. Furthermore selected oncogens in distinctive regions were additionally examined by means of Copy Number Variation analysis (CNV). Material and methods 28 formalin-fixed, paraffin - embedded PUCs were examined by comparative genomic hybridization. In up to 23 of these specimens, CNV of distinct genomic regions was performed using real-time-PCR technique. The genes were CDH1 (16q 22.1; examined in 20 PUCs), SNAI1 (20q 13.2; examined in 23 PUCs), CCND1 (11q13; examined in 23 PUCs), ErbB-2 (17q21.1; examined in 20 PUCs) and FOXO3 (6q21; examined in 21 PUCs). Results and observations Using CGH chromosomal changes were detected in each analyzed PUC, especially gains on 11q , 17q and 20p as well as losses on 4q and 6q could be found almost all over the place. PCR showed deletions of CDH1 in 80 % of cases, deletions of CCND1 in 61%, deletions of SNAI1 in 39%; analysis of FOXO3 and ErbB-2 showed gains in 9,5% respectively 15% of cases. Conclusion 4 The average frequency of chromosomal aberrations in PUCs is higher than it is to be expected in conventional advanced urothelial carcinoma. The changes found include regions which are known for aggressive tumor behavior in conventional urothelial carcinoma. In particular, gains on 11q , 17q and 20p and losses on 4q and 6q are found in most of the analyzed PUCs and seem to harbour important regions for their carcinogenesis. The loss of CDH1 in the Copy Number Variation analysis serves as a basic mechanism to explain the loss of membranous E - cadherin in this rare variant of urothelial carcinoma.Hintergrund und Ziele Das Harnblasenkarzinom zählt zu den häufigsten Tumorerkrankungen, wobei es die viert häufigste Tumorerkrankung des Mannes und die vierzehnt häufigste Tumorerkrankung der Frau in Deutschland repräsentiert. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat 2004 verschiedene histologische Varianten des Urothelkarzinoms klassifiziert. Eine dieser seltenen Varianten, das plasmazytoide Urothelkarzinom (PUC), ist gekennzeichnet durch späte Diagnosestellung, aggressive klinische Verläufe und schlechtes Therapieansprechen. Nichtsdestotrotz gab es bisher keine Untersuchungen zur genomischen Charakterisierung dieser Tumoren, die deren genomische Imbalancen und Aberrationen aufzeigen würde, um die aggressive Tumorbiologie dieser Variante besser zu verstehen. Basierend auf dem Wissen veränderter chromosomaler Regionen könnten hierbei genomische Loci und Gene identifiziert werden, die an der Karzinogenese dieser Tumore beteiligt sind und womöglich prognostische Informationen liefern oder als therapeutische Ansatzpunkte dienen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 28 PUCs mittels komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) untersucht, um genomische Imbalancen aufzudecken und daraus gegebenenfalls Gründe für das Verhalten und die Prognose dieses Tumors ableiten zu können. Darüber hinaus wurde in chromosomal veränderten Regionen die Genexpression ausgewählter onkogener Kandidatengene mittels Copy Number Variation Analyse (CNV) untersucht. Material und Methoden 28 Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete PUCs wurden mittels komparativer genomischer Hybridisierung untersucht. Bei maximal 23 dieser PUCs wurden zusätzlich an ausgewählten chromosomal veränderten Regionen Copy Number Variation Analysen mittels quantitativer real-time-PCR durchgeführt. Hierbei handelte es sich um die Kandidatengene CDH1 (16q 22.1; untersucht an 20 PUCs), SNAI1 (20q 13.2; untersucht an 23 PUCs), CCND1 (11q13; untersucht an 23 PUCs), ErbB-2 (17q21.1; untersucht an 20 PUCs) und FOXO3 (6q21; untersucht an 21 PUCs). Ergebnisse und Beobachtungen 2 In der CGH konnten in allen untersuchten PUCs chromosomale Veränderungen nachgewiesen werden, insbesondere Gewinne auf 11q, 17q und 20p sowie Verluste auf 4q und 6q. Als auffälligstes Merkmal zeigte die PCR in 80% der Fälle Deletionen von CDH1, in 61% Deletionen von CCND1, in 39% Deletionen von SNAI1; die Analyse von FOXO3 und ErbB-2 zeigte Zugewinne in 9,5% bzw. 15% der Fälle. Praktische Schlussfolgerungen Die Häufigkeit von chromosomalen Aberrationen in PUCs ist höher als in herkömmlichen fortgeschrittenen Urothelkarzinomen. Die gefundenen Veränderungen beinhalten Regionen, die für aggressives Tumorverhalten bei herkömmlichen Urothelkarzinomen bekannt sind. Insbesondere Gewinne auf 11q, 17q und 20p sowie Verluste auf 4q und 6q sind bei den meisten der untersuchten PUCs anzutreffen und scheinen wichtige Regionen für deren Kanzerogenese zu beinhalten. Der Verlust von CDH1 in der Copy Number Variation Analyse dient als grundlegender Mechanismus zur Erklärung des Verlustes von membranösem E-Cadherin in dieser seltenen Variante des Urothelkarzinoms

Put Your Lights On: Electrocution As a Cause of an Unexplained Fall and Loss of Consciousness

Electrical accidents are not reported very frequently, and may occur undetected as the signs are often manifold and not very specific. We report the case of a 43-year-old woman admitted to hospital due to a fall of unclear cause, with loss of consciousness, partial amnesia, paresis of both legs and crush syndrome. Only by thorough and repeated history-taking, and a careful physical examination that revealed burns typical of electrical current injuries, was the case resolved. With this case presentation, we would like to make the reader aware of electrocution as a possible cause of bruises and unconsciousness of unclear origin

Genomic characterization of plasmazytoid urothelial carcinoma as a rare variant of aggressive urothelial carcinoma by comparative genomic hybridization and copy number variation analysis

Hintergrund und Ziele Das Harnblasenkarzinom zählt zu den häufigsten Tumorerkrankungen, wobei es die viert häufigste Tumorerkrankung des Mannes und die vierzehnt häufigste Tumorerkrankung der Frau in Deutschland repräsentiert. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat 2004 verschiedene histologische Varianten des Urothelkarzinoms klassifiziert. Eine dieser seltenen Varianten, das plasmazytoide Urothelkarzinom (PUC), ist gekennzeichnet durch späte Diagnosestellung, aggressive klinische Verläufe und schlechtes Therapieansprechen. Nichtsdestotrotz gab es bisher keine Untersuchungen zur genomischen Charakterisierung dieser Tumoren, die deren genomische Imbalancen und Aberrationen aufzeigen würde, um die aggressive Tumorbiologie dieser Variante besser zu verstehen. Basierend auf dem Wissen veränderter chromosomaler Regionen könnten hierbei genomische Loci und Gene identifiziert werden, die an der Karzinogenese dieser Tumore beteiligt sind und womöglich prognostische Informationen liefern oder als therapeutische Ansatzpunkte dienen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 28 PUCs mittels komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) untersucht, um genomische Imbalancen aufzudecken und daraus gegebenenfalls Gründe für das Verhalten und die Prognose dieses Tumors ableiten zu können. Darüber hinaus wurde in chromosomal veränderten Regionen die Genexpression ausgewählter onkogener Kandidatengene mittels Copy Number Variation Analyse (CNV) untersucht. Material und Methoden 28 Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete PUCs wurden mittels komparativer genomischer Hybridisierung untersucht. Bei maximal 23 dieser PUCs wurden zusätzlich an ausgewählten chromosomal veränderten Regionen Copy Number Variation Analysen mittels quantitativer real-time-PCR durchgeführt. Hierbei handelte es sich um die Kandidatengene CDH1 (16q 22.1; untersucht an 20 PUCs), SNAI1 (20q 13.2; untersucht an 23 PUCs), CCND1 (11q13; untersucht an 23 PUCs), ErbB-2 (17q21.1; untersucht an 20 PUCs) und FOXO3 (6q21; untersucht an 21 PUCs). Ergebnisse und Beobachtungen 2 In der CGH konnten in allen untersuchten PUCs chromosomale Veränderungen nachgewiesen werden, insbesondere Gewinne auf 11q, 17q und 20p sowie Verluste auf 4q und 6q. Als auffälligstes Merkmal zeigte die PCR in 80% der Fälle Deletionen von CDH1, in 61% Deletionen von CCND1, in 39% Deletionen von SNAI1; die Analyse von FOXO3 und ErbB-2 zeigte Zugewinne in 9,5% bzw. 15% der Fälle. Praktische Schlussfolgerungen Die Häufigkeit von chromosomalen Aberrationen in PUCs ist höher als in herkömmlichen fortgeschrittenen Urothelkarzinomen. Die gefundenen Veränderungen beinhalten Regionen, die für aggressives Tumorverhalten bei herkömmlichen Urothelkarzinomen bekannt sind. Insbesondere Gewinne auf 11q, 17q und 20p sowie Verluste auf 4q und 6q sind bei den meisten der untersuchten PUCs anzutreffen und scheinen wichtige Regionen für deren Kanzerogenese zu beinhalten. Der Verlust von CDH1 in der Copy Number Variation Analyse dient als grundlegender Mechanismus zur Erklärung des Verlustes von membranösem E-Cadherin in dieser seltenen Variante des Urothelkarzinoms.Background and objective The urinary bladder carcinoma represents one of the most common tumor entities being number 4 among men and number 13 among women in Germany. The World Health Organization (WHO) has classified various histological variants of urothelial carcinoma. One of these rare variants, the plasmacytoid urothelial carcinoma (PUC) is characterized by late diagnosis, aggressive clinical course and poor response to therapy. Thus a better understanding of the aggressive tumor biology of PUC is needed, but research about its genomic imbalances and aberrations has not been performed so far. Based on the knowledge about modified chromosomal regions, distinct genomic loci or genes could be identified and possibly even prognostic information or therapeutical approaches could be gained. In this work, 28 PUCs were analyzed by comparative genomic hybridization (CGH) to discover genomic imbalances and thus possibly deviate reasons for their biological behaviour and prognosis. Furthermore selected oncogens in distinctive regions were additionally examined by means of Copy Number Variation analysis (CNV). Material and methods 28 formalin-fixed, paraffin - embedded PUCs were examined by comparative genomic hybridization. In up to 23 of these specimens, CNV of distinct genomic regions was performed using real-time-PCR technique. The genes were CDH1 (16q 22.1; examined in 20 PUCs), SNAI1 (20q 13.2; examined in 23 PUCs), CCND1 (11q13; examined in 23 PUCs), ErbB-2 (17q21.1; examined in 20 PUCs) and FOXO3 (6q21; examined in 21 PUCs). Results and observations Using CGH chromosomal changes were detected in each analyzed PUC, especially gains on 11q , 17q and 20p as well as losses on 4q and 6q could be found almost all over the place. PCR showed deletions of CDH1 in 80 % of cases, deletions of CCND1 in 61%, deletions of SNAI1 in 39%; analysis of FOXO3 and ErbB-2 showed gains in 9,5% respectively 15% of cases. Conclusion 4 The average frequency of chromosomal aberrations in PUCs is higher than it is to be expected in conventional advanced urothelial carcinoma. The changes found include regions which are known for aggressive tumor behavior in conventional urothelial carcinoma. In particular, gains on 11q , 17q and 20p and losses on 4q and 6q are found in most of the analyzed PUCs and seem to harbour important regions for their carcinogenesis. The loss of CDH1 in the Copy Number Variation analysis serves as a basic mechanism to explain the loss of membranous E - cadherin in this rare variant of urothelial carcinoma