Rôle de la sphingosine kinase-1 dans la réponse des cellules tumorales à la chimiothérapie

TOULOUSE3-BU Sciences (315552104) / SudocSudocFranceF

Voies de signalisation de l’apoptose médiées par les sphingolipides

Divers sphingolipides sont aujourd’hui reconnus comme étant doués de propriétés biologiques et/ou agissant comme seconds messagers. Parmi eux, le céra- mide (ou N-acylsphingosine) et la sphingosine se comportent comme des médiateurs généralement proapoptotiques. Ainsi, le céramide relaie le signal cytotoxique d’un certain nombre d’agents de stress qui, soit, stimulent sa biosynthèse de novo, soit, activent l’hydrolyse de sphingomyéline par des sphingomyélinases. Par exemple, la génération précoce de céramide induite par le TNF est médiée par une sphingomyélinase neutre dont l’activité est sous la dépendance de la protéine adaptatrice FAN, contrôlant ainsi l’activation des caspases et le processus apoptotique. De plus, l’activité de cette sphingomyélinase neutre semble être modulée négativement par la cavéoline, un constituant essentiel de certains microdomaines membranaires. Par ailleurs, la sphingosine kinase est une enzyme-clé du métabolisme des sphingolipides car elle contrôle les taux intracellulaires de deux molécules aux effets antagonistes, la sphingosine, pro-apoptotique, et la sphingosine 1-phosphate, anti-apoptotique. Le métabolisme du céramide et de la sphingosine est donc considéré actuellement comme au cœur d'un ensemble de voies de signalisation régulant le devenir de la cellule

Sphingosine kinase-1 as a chemotherapy sensor in prostate adenocarcinoma cell and mouse models

Systemic chemotherapy was considered of modest efficacy in prostate cancer until the recent introduction of taxanes. We took advantage of the known differential effect of camptothecin and docetaxel on human PC-3 and LNCaP prostate cancer cells to determine their effect on sphingosine kinase-1 (SphK1) activity and subsequent ceramide/sphingosine 1-phosphate (S1P) balance in relation with cell survival. In vitro, docetaxel and camptothecin induced strong inhibition of SphK1 and elevation of the ceramide/S1P ratio only in cell lines sensitive to these drugs. SphK1 overexpression in both cell lines impaired the efficacy of chemotherapy by decreasing the ceramide/S1P ratio. Alternatively, silencing SphK1 by RNA interference or pharmacologic inhibition induced apoptosis coupled with ceramide elevation and loss of S1P. The differential effect of both chemotherapeutics was confirmed in an orthotopic PC-3/green fluorescent protein model established in nude mice. Docetaxel induced a stronger SphK1 inhibition and ceramide/S1P ratio elevation than camptothecin. This was accompanied by a smaller tumor volume and the reduced occurrence and number of metastases. SphK1-overexpressing PC-3 cells implanted in animals developed remarkably larger tumors and resistance to docetaxel treatment. These results provide the first in vivo demonstration of SphK1 as a sensor of chemotherapy

Ouverture des ... <br>: Dix-septièmes Rencontres d'Aubrac : Les Imaginaires de l'Eldorado.

Fonds audiovisuel du programme "ESCoM-AAR" (Equipe Sémiotique Cognitive et nouveaux Médias - Archives Audiovisuelles de la Recherche. Paris, France, 2000 - 2016).Chaque été, depuis 1994, l’Aveyron s’anime d’une couleur particulière, avec le festival littéraire des Rencontres d’Aubrac. Vrai festival littéraire, ces rencontres de trois jours sont devenues un rendez-vous incontournable pour un public de lecteurs enthousiastes - amateurs, érudits et professionnels mêlés.Après les "Imaginaires de Jérusalem" qui ouvraient un cycle dédié à l'esprit des lieux, l'édition 2012 se consacre aux "IMAGINAIRES DE L'ELDORADO" qui se conçoivent comme la représentation d'un idéal terrestre et accessible dans lequel l'homme fait irruption pour s'emparer de l'abondance. Or, cette irruption de l'humanité au sein d'une nature bienveillante qui offre tout ce qu'elle cache ordinairement au fond de ses entrailles, à commencer par l'or, semble déboucher non pas sur l'avènement d'une humanité meilleure, mais sur la faute de l'homme corrompu.La programmation s'est ainsi construite sur les figures de l'Eldorado approché comme contrée mythique, univers utopique, lieu de fantasmes de pouvoir aux multiples résonances littéraires et historiques, quête matérielle marquée par des réussites éphémères, des échecs, des drames retentissants, mais aussi, derrière l'avidité, comme une quête d'absolu.Si nous puiserons aux sources historiques des représentations de l'Eldorado, nous aborderons également des actualités de la quête eldoradienne, particulièrement en interrogeant les ravages environnementaux et culturels produits par les exploitations minières ou l'orpaillage incontrôlé. La question du mirage de la richesse des pays occidentaux pour les migrants du Sud apparaîtra elle aussi tout à fait brûlante [...] (Francis Cransac)Le tournage et le montage des vidéos de ces rencontres ont été réalisés par Simon Gerland (Festivisuel, 34770 Gigean, France)