Biopsia líquida para el diagnóstico y tratamiento de precisión en cáncer colorrectal: estado actual y perspectivas futuras.

El cáncer colorrectal (CCR) constituye un importante problema de salud pública a nivel mundial, debido a su elevada incidencia y mortalidad. A pesar de los avances que se han producido en losúltimos años en relación a su diagnóstico y tratamiento, el manejo clínico del CCR requiere de nuevos biomarcadores con alta especificidad y sensibilidad en todos los estadios de la enfermedad. Una de las herramientas de análisis más prometedoras en el paciente oncológico es la biopsia líquida. En este trabajo se ha realizado una revisión bibliográfica con el fin de establecer el estado actual del uso de la biopsia líquida en el CCR, así como las líneas de investigación en desarrollo en este campo. La biopsia líquida consiste en el análisis de componentes derivados del tumor a partir de sangre y otros fluidos biológicos, como células tumorales circulantes (CTC), ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas circulantes, bien libres o en el interior de exosomas y plaquetas. Las ventajas que ofrece esta novedosa técnica frente a la biopsia clásica de tejido son: mínima invasividad, detección de la heterogeneidad tumoral a nivel genético, bajo coste y rapidez en el procesamiento. En el CCR, existen evidencias de su utilidad en la detección precoz del cáncer y la enfermedad mínima residual, para establecer el pronóstico, monitorizar la respuesta al tratamiento, predecir recaídas y metástasis de forma precoz, así como la resistencia al tratamiento. Esta estrategia puede suponer un cambio de paradigma en el diagnóstico y tratamiento del CCR, evitando efectos secundarios innecesarios y minimizando los costes en salud. Sin embargo, se necesitan estudios prospectivos que resuelvan los problemas encontrados, especialmente la falta de consenso en las fases pre-analítica y analítica, las bajas cantidades de CTC y ctADN obtenidos en la muestra, así como la validación clínica. Los resultados de los numerosos estudios y ensayos clínicos que se están desarrollando contribuirán a establecer definitivamente el papel de la biopsia líquida en este tumor.<br /

Trampas extracelulares de neutrófilos: revisión de su papel fisiológico y patogénico

Los neutrófilos (polimorfonucleares) forman parte del sistema de inmunidad innata, siendo las primeras células que acuden al lugar de inflamación con objeto de eliminar elementos patógenos que atacan al organismo, actuando a través de la fagocitosis, degranulación y, tal y como ha sido descrito recientemente, mediante la expulsión al exterior de unas estructuras en forma de redes formadas por ADN y proteínas que se han denominado Trampas Extracelulares de Neutrófilos (NETs) y NETosis al proceso de formación de las mismas. Esta revisión se centra en conocer la composición, mecanismo de formación, función fisiológica de las NETs así como su implicación en el desarrollo de diversas patologías. El ADN constituye el principal componente estructural de las NETs sobre el que se incorporan diferentes proteínas neutrofílicas nucleares, citoplasmáticas y granulares con capacidad antimicrobiana. Se han descrito dos tipos de NETosis: vital, cuyo resultado es un neutrófilo enucleado que mantiene su capacidad fagocítica, y suicida que conlleva la muerte celular del neutrófilo. Las NETs resultan efectivas en la contención de una amplia variedad de microorganismos causantes de infección incluyendo bacterias, hongos y parásitos aunque, en algunos casos, estos disponen de mecanismos para evadir su acción antimicrobiana. Sin embargo, evidencias científicas crecientes sugieren que las NETs son un arma de doble filo, ya que también podrían estar involucradas en la iniciación y promoción de diversas patologías en las que existe un elevado estado de inflamación como las enfermedades autoinmunes, ciertas enfermedades respiratorias o el cáncer. Por otra parte, se ha constatado que las NETs inducen la activación plaquetaria, coagulación y formación de trombos, a la vez que dañan las células endoteliales provocando su disfunción, por lo que se les atribuye un papel importante en la enfermedad trombótica y la aterosclerosis. De este modo, se ha propuesto que la detección de NETs en sangre o tejido podría resultar útil como biomarcador diagnóstico y pronóstico de enfermedad. Igualmente, las NETs podrían constituir una diana terapéutica para las patologías en las que se ven involucradas. A este respecto, diversos tratamientos con antioxidantes, DNAsas, inhibidores de PAD-4 o anticuerpos monoclonales están siendo evaluados.<br /

Índices analíticos sanguíneos (NLR, PLR, SII y SIIxCEA) como herramienta útil en el pronóstico y diagnóstico precoz del cáncer colorrectal

Introducción: la inflamación sistémica está implicada en la patogénesis del cáncer colorrectal (CCR). Se han propuesto diversos índices analíticos sanguíneos que reflejan la respuesta inflamatoria y que podrían ser útiles como potenciales marcadores pronósticos y/o diagnósticos del CCR. Estos son el NLR o índice neutrófilo(N)/linfocito(L) (neutrophil/lymphocyte ratio), el PLR o índice plaqueta(P)/linfocito(L) (platelet/lymphocyte ratio) y el SII o índice de inflamación sistémica (NxP/L) (systemic immune- inflammation index). Estos índices, además de ser determinaciones accesibles y no invasivas, podrían combinarse con otros marcadores relacionados con el CCR, como el antígeno carcinoembrionario (CEA), mejorando así la eficacia diagnóstica. Objetivos: a) Principales: comprobar si existen diferencias de los índices analíticos entre sanos y enfermos (CCR); si hay diferencias entre los casos de CCR al diagnóstico y 6 meses previamente a él; y estudiar si se asocian con el estadio TNM del CCR y con otras características relacionadas con el tumor. b) Secundarios: conocer el valor basal de estos índices en población sana y analizar su utilidad diagnóstica calculando sensibilidad (S), especificidad (E) y valores predictivos (VPP y VPN). Material y métodos: estudio observacional, retrospectivo, de casos y controles, con un total de 459 pacientes (240 pacientes diagnosticados de CCR entre los años 2010 y 2016 en el Hospital Clínico Lozano Blesa, y 219 pacientes sanos con colonoscopia normal obtenidos a partir de un registro de datos de cribado poblacional de CCR). De los casos se recogieron variables demográficas, variables relacionadas con el tumor y variables analíticas, todas ellas obtenidas en el momento del diagnóstico, así como 6 meses previamente a este. En los controles, se recogieron las mismas variables demográficas y analíticas, a partir de una analítica cercana a la colonoscopia de cribado. Para el análisis estadístico se utilizó el software SPSS versión 22. Se calcularon los índices analíticos NLR, PLR, SII y SIIxCEA en casos y controles, y se analizaron las diferencias entre ambos grupos (test U de Mann-Whitney), así como entre casos al diagnóstico y previamente al mismo (test de Wilcoxon). Se estudió la asociación de los índices con las variables relacionadas con el tumor (test de U de Mann-Whitney y test de Kruskal-Wallis), así como sus puntos de corte (índice de Youden) y sus parámetros de valor diagnóstico (S, E, VPP y VPN). Resultados: la edad media fue de 68,9+-11,9 años en los casos y de 64,7+-3,34 años en los controles, con una proporción de hombres/mujeres de 150/90 (62,5%/37,5%) en los casos y 138/81 (63%/37%) en los controles. La mediana y el rango intercuartílico (RIC) de los índices en los casos al diagnóstico fue de: NLR 2,57 (1,69-4,24), PLR 133,76 (96,32-185,35), SII 618,75 (384,63-1086,08) y SIIxCEA 2753,75 (1000,18-9236,84). La mediana del CEA en los casos fue de 4,33 (2,15-11,18). La mediana y RIC de los índices en los controles fueron: NLR 1,61 (1,23-2,18), PLR 90,86 (75,31-110,4) y SII 342,25 (238,96-493,88). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p<br /

PAPEL DE LAS PLAQUETAS EN EL DESARROLLO Y PROGRESIÓN DEL CÁNCER: MECANISMOS DE ACCIÓN Y APLICACIÓN CLÍNICA

Tradicionalmente las plaquetas han sido consideradas uno de los elementos clave en los procesos de hemostasia primaria y trombosis. Sin embargo, desde hace algunos años se conoce y estudia el papel que juegan estas células en el desarrollo, crecimiento y extensión tumoral. El objetivo de este trabajo ha sido revisar la evidencia científica disponible que investigue las relaciones entre las plaquetas y las células tumorales, así como la posible aplicación clínica que esta interacción podría tener en el diagnóstico y tratamiento oncológico. Las plaquetas promueven el desarrollo de los tumores estimulando la angiogénesis, la inducción de la transición epitelio-mesenquimal en las células tumorales, la migración transendotelial, y confiriendo protección a las células tumorales circulantes frente a la acción citolítica de las células NK, lo que contribuye a la formación de metástasis. A su vez, las células tumorales inducen aumento del número de plaquetas (trombocitosis), así como la agregación y activación plaquetaria mediante la secreción de diversos mediadores, y transfieren biomoléculas del tumor a las plaquetas modificando así su contenido de ARN y proteínas. Estos cambios en el perfil de ARN y de proteínas plaquetarias han demostrado ser útiles para la detección precoz de diferentes tumores así como para evaluar la respuesta al tratamiento quimioterápico, de forma que se ha propuesto que las plaquetas podrían ser una nueva forma de biopsia líquida. Existen numerosas evidencias a nivel preclínico y clínico de que los fármacos antiplaquetarios ejercen un efecto antitumoral. De todos ellos, el ácido acetilsalicílico (aspirina) es el más estudiado, observándose que disminuye, incluso a dosis bajas como las utilizadas en prevención cardiovascular, la incidencia y mortalidad de distintos tipos de cáncer, especialmente del tracto gastrointestinal. Además, el uso de aspirina en pacientes oncológicos se ha asociado con un descenso en el número de metástasis. A pesar de las evidencias que avalan el uso de la terapia antiplaquetaria en pacientes oncológicos quedan todavía muchas cuestiones por definir, como el tipo de droga, la dosis, y duración óptimos así como el tipo de paciente y tumor candidato idóneos

La microbiota intestinal y su relación con la obesidad

La obesidad es considerada la nueva pandemia del siglo XXI debido a su elevada prevalencia en los últimos años. Se ha demostrado que el desarrollo de la obesidad no depende únicamente de factores genéticos y ambientales, sino que también se ha comprobado que la microbiota intestinal constituye un factor muy importante. El presente trabajo se centra en conocer la implicación que tiene la microbiota en el desarrollo de la obesidad y como la modificación de la misma puede ser de gran utilidad desde un punto de vista terapéutico. Las diferencias observadas en la composición de la microbiota intestinal entre individuos delgados y obesos y como los patrones dietéticos producen cambios en la misma, nos hace pensar en un vínculo existente entre la microbiota y la obesidad. El aumento en la proporción de Firmicutes sobre Bacteroidetes parece ser el causante de los mecanismos fisiopatológicos presentes en la misma. Entre ellos encontramos la alteración en la producción de ácidos grasos de cadena corta y de ácidos biliares, la mayor capacidad en la extracción de energía procedente de la dieta, así como la existencia de inflamación crónica de bajo grado en el contexto de una endotoxemia metabólica y la pérdida del control del apetito. La evidencia actual nos ofrece la posibilidad de restablecer las alteraciones de la microbiota de los individuos obesos mediante el empleo de probióticos y prebióticos, los cuales han demostrado resultados muy prometedores tanto en modelos animales como en humanos. El trasplante de material fecal es otra opción terapéutica en estudio que junto con los probióticos y prebióticos podrían convertirse en nuevas herramientas terapéuticas y preventivas contra la obesidad.<br /

Las peculiaridades del préstamo hipotecario multidivisa desde el punto de vista del consumidor, a la luz de la última Jurisprudencia.

Aborda las peculiaridades de los préstamos denominados en divisas con garantía hipotecaria, desde el punto de vista del consumidor, a la luz de la reciente Jurisprudencia

Toxicidad in vitro de compuestos bactericidas con potencialidad terapéutica frente a Helicobacter pylori: Estudio preliminar.

La infección por Helicobacter pylori es una de las más frecuentes en todo el mundo. Actualmente, más de la mitad de la población mundial se encuentra infectada por dicha bacteria. Muchos casos son asintomáticos, sin embargo, en ocasiones pueden aparecer trastornos digestivos y,además, se ha asociado con la aparición de cáncer gástrico.Existen varias terapias basadas en antibióticos eficaces contra H. pylori (terapias triple y cuádruple), sin embargo, la creciente tasa de resistencia a antibióticos está provocando la falta de éxito en muchos casos. Por tal motivo, es necesaria la búsqueda de nuevos fármacos eficaces en el tratamiento. Previo a este estudio se identificaron una serie de compuestos de la quimioteca HitFinder con capacidad de inhibir la función de unión al DNA del regulador de respuesta HsrA de H. pylori y con potente actividad bactericida in vitro frente a cepas resistentes a los antibióticos de primera línea de tratamiento claritromicina y metronidazol. Consecuentemente, en el presente trabajo se propuso evaluar la toxicidad in vitro en dos líneas celulares humanas, HeLa y CaCo2/TC7, de cuatro de estoscompuestos, y se calculó su índice terapéutico (IT). Se puso a punto el ensayo de reducción de la resazurina para estimar la viabilidad celularutilizando el reactivo PrestoBlue y se llevaron a cabo los ensayos de citotoxicidad. Los resultadospreliminares mostraron que los compuestos VIII y XII presentan una elevada toxicidad en células HeLay un índice terapéutico muy bajo. La citotoxicidad del compuesto I es baja y su IT alto. Porcontraposición, el efecto tóxico del compuesto V es el más bajo y su IT el más elevado con grandiferencia, incluso superior al del metronidazol. Por tanto, teniendo en cuenta su potente actividadbactericida, puede convertirse en un buen candidato para el tratamiento de la infección.<br /

Inhibición del Transporte de Protones como estrategia terapéutica del Adenocarcinoma de Esófago: estudio in vitro

La alteración del gradiente de pH intra/extracelular consecuencia del aumento de expresión de transportadores de H+ de membrana es una característica de las células neoplásicas que tiene un enorme impacto en el metabolismo energético de la célula y se ha visto implicado tanto en la transformación neoplásica como en la progresión y metástasis de los tumores. OBJETIVO Evaluar el efecto que la inhibición farmacológica de diferentes transportadores de protones, en concreto la bomba de protones V-H+ATPasa y el transportador MCT1, ejerce sobre los fenómenos de proliferación y apoptosis en una línea celular de adenocarcinoma de esófago. METODOS Se utilizó una línea de células de adenocarcinoma de esófago humano (OE33) que expresa V-H+ATPasa a nivel de membrana. Se evaluó la expresión de MCT1 (inmunocitoquímica), concentración intracelular de lactato, apoptosis y proliferación (citometría de flujo). Se analizó el efecto de Esomeprazol (para inhibir la V-H+ATPasa y de AZD3965 (inhibidor selectivo de MCT1) en dos condiciones experimentales (con/sin sobrecarga de glucosa). RESULTADOS La línea OE33 expresa el transportador MCT1. El tratamiento con Esomeprazol a concentraciones altas indujo la apoptosis e inhibió la proliferación celular. La presencia de mayor concentración de glucosa en el medio (30 mM) aumentó la concentración de lactato intracelular, aumentó el efecto pro-apoptótico de Esomeprazol pero revirtió el efecto anti-proliferativo del mismo. El tratamiento de las células con el inhibidor de MCT1, AZD3965, a pesar de que indujo un aumento del lactato intracelular, no produjo ningún efecto en la proliferación ni en la apoptosis de las células OE33. CONCLUSIÓN Esomeprazol a alta concentración ejerce efectos antineoplásicos en células de adenocarcinoma de esófago humano, induciendo la apoptosis e inhibiendo la proliferación. La presencia de altas concentraciones de glucosa en el medio de cultivo potencia el efecto proapoptótico de Esomeprazol pero revierte el efecto antiproliferativo del mismo. A pesar de que la línea celular empleada expresa MCT1 y que su inhibición con AZD3965 aumenta la concentración de lactato intracelular, no ejerce ningún efecto citotóxico en las células OE33

Influcencia de los polimorfismos de ciclooxigenasa-2 en el desarrollo del adenocarcinoma gástrico en Aragón

Introducción: La Ciclooxigenasa 2 (Cox-2) es una enzima que interviene en la conversión del ácido araquidónico a prostaglandinas las cuales son importantes mediadores de la respuesta inmune a nivel gastrointestinal. La expresión de Cox-2 es inducida por agentes mitógenos y proinflamatorios y participa de forma directa en el proceso de carcinogénesis gástrica. Recientemente, se ha descrito la asociación de ciertos polimorfismos del gen PTGS2 (o COX- 2) con un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico (CG). Puesto que la producción de Cox- 2 está regulada genéticamente, el objetivo de nuestro estudio fue analizar el papel de ciertos polimorfismos localizados en el gen PTGS2 en el desarrollo del CG en Aragón. Métodos: ADN genómico procedente de 240 pacientes con CG primario diagnosticados en 4 hospitales aragoneses y 240 individuos sanos emparejados por sexo y edad (± 5 años) fue tipado mediante técnicas de PCR, RFLP y TaqMan para el estudio de 5 SNPs localizados en el gen PTGS2 (-1195 G>A rs689466, -765 G>C rs20417, 3050 G>C rs5277, +8473 T>C rs5275 y +9850 A>G rs4648298). El estatus de infección por H. pylori y de anticuerpos frente a las citotoxinas CagA/VacA se realizó mediante Western blot. Resultados: El análisis de regresión logística identificó la infección por cepas CagA+ de H. pylori (OR: 2.79; 95% IC: 1.87-4.17, pC rs5275 se asoció con un mayor riesgo de CG (OR: 2.36; 95% IC: 1.19-4.68, modelo recesivo), principalmente de predominio distal (OR: 2.33; 95% IC: 1.13-4.80) y tipo histológico intestinal (OR: 2.76; 95% IC: 1.26-6.03). El análisis estratificado en función del estatus de infección por H. pylori, mostró que la asociación entre el SNP rs5275 y CG era estadísticamente significativa sólo en el subgrupo de individuos infectados por H. pylori (OR: 2.40; 95% IC:1.04-5.54; p= 0.03). Conclusión: Nuestros resultados sugieren que el polimorfismo +8473 T>C rs5275 del gen PTGS2 está implicado en la susceptibilidad al desarrollo del CG en la población aragonesa

Serum lipid mediator profiles in COVID-19 patients and lung disease severity: a pilot study

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by SARS-CoV-2 infection is highly heterogeneous, ranging from asymptomatic to severe and fatal cases. COVID-19 has been characterized by an increase of serum pro-inflammatory cytokine levels which seems to be associated with fatal cases. By contrast, the role of pro-resolving lipid mediators (SPMs), involved in the attenuation of inflammatory responses, has been scarcely investigated, so further studies are needed to understand SPMs metabolism in COVID-19 and other infectious diseases. Our aim was to analyse the lipid mediator metabolome, quantifying pro- and anti-inflammatory serum bioactive lipids by LC–MS/MS in 7 non-infected subjects and 24 COVID-19 patients divided into mild, moderate, and severe groups according to the pulmonary involvement, to better understand the disease outcome and the severity of the pulmonary manifestations. Statistical analysis was performed with the R programming language (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). All COVID-19 patients had increased levels of Prostaglandin E2. Severe patients showed a significant increase versus controls, mild- and moderate-affected patients, expressed as median (interquartile range), in resolvin E1 [112.6 (502.7) vs 0.0 (0.0) pg/ml in the other groups], as well as in maresin 2 [14.5 (7.0) vs 8.1 (4.2), 5.5 (4.3), and 3.0 (4.0) pg/ml, respectively]. Moreover, 14-hydroxy docosahexaenoic acid (14-HDHA) levels were also increased in severe vs control and mild-affected patients [24.7 (38.2) vs 2.4 (2.2) and 3.7 (6.4) ng/mL, respectively]. Resolvin D5 was also significantly elevated in both moderate [15.0 (22.4) pg/ml] and severe patients [24.0 (24.1) pg/ml] versus controls [0.0 (0.0) pg/ml]. These results were confirmed by sparse partial least squares discriminant analysis which highlighted the contribution of these mediators to the separation between each of the groups. In conclusion, the potent inflammatory response to SARS-CoV-2 infection involves not only pro- but also anti-inflammatory lipid mediators that can be quantified in easily accessible serum samples, suggesting the need to perform future research on their generation pathways that will help us to discover new therapeutic targets