De la autoinmunidad a las enfermedades autoinmunes

Se hizo una revisión de la literatura existente acerca de las enfermedades autoinmunes que constituyen uno de los problemas de salud más frecuentes y menos entendidos en la actualidad. Se corroboró que las investigaciones de la última década, particularmente las realizadas en ratones transgénicos, ofrecen nuevos conceptos sobre el desarrollo y la diferenciación de las células inmunes que median las enfermedades autoinmunes. De hecho, está claro que un considerable porcentaje de las células T y B de un individuo sano son autorreactivas. Sin embargo, la existencia de las células autoinmunes en el organismo no es suficiente para desencadenar enfermedad. Las enfermedades autoinmunes son el punto clínico final de una cascada secuencial de sucesos inmunológicos iniciada y perpetuada por factores ambientales que ocurren en un individuo genéticamente susceptible. La definición exacta de los factores etiológicos y los sucesos patogénicos que dan lugar a las enfermedades autoinmunes permitirá diseñar estrategias terapéuticas más específicas y eficacesA literature review was made on autoimmune diseases that is one of the most frequent and less understood health problems at present. It was confirmed that the research works of the last decade, particularly those carried out in transgenic mice, provide new concepts on the development and differentiation of immune cells mediating autoimmune diseases. In fact, it is clear that a high percentage of T and B cells of a healthy individual are self-reactive. However, the existence of autoimmune cells in the body is not enough for developing a disease. The autoimmune diseases are the final clinical point of a sequence cascade of immunologic events started and perpetuated by environmental factors that occur in a genetically predisposed individual. The exact definition of etiologic factors and pathogenic events giving rise to autoimmune diseases will allow us to design more effective and specific therapeutic strategie

Patogenía del Lupus Eritematoso Sistémico

El entendimiento de las enfermedades autoinmunes ha dado pasos de gigantes en la segunda mitad del siglo XX. Hasta el 1937 el Lupus Eritematoso Sistémico (LES) se consideraba una enfermedad dermatológica, luego se convierte en un problema sin solución para los reumatólogos, y más recientemente ha pasado a ser un apasionante desafió para los inmunólogos, que están comprometidos con descifrar la etiología de esta aún enigmática enfermedad

Utilización y valor predictivo de la determinación de anticuerpos antinucleares en un Hospital de Referencia Nacional de Salud Use and predictive value of the determination of antinuclear antibodies in a national health reference hospital

Se hizo una revisión retrospectiva de datos clínicos y demográficos en un Hospital de Referencia Nacional de Salud de 950 camas. Se tomó una muestra consecutiva de pacientes hospitalizados y ambulatorios con solicitud médica de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia indirecta (AAN-IFI) en un período de 18 meses para definir el valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de los AAN-IFI, anticuerpos anti-DNA de doble cadena (anti-DNAdc) y anti-antígenos nucleares extraíbles (anti-ENA) para el diagnóstico del LES y de las conectivopatías, y el VPP y VPN de los AAN-IFI para la detección de los anticuerpos anti-DNAdc y anti-ENA. Se halló que 2 113 pacientes han sido referidos para la determinación de AAN-IFI, de los cuales a 273 se les determinó además anticuerpos anti-DNA de doble cadena (anti-DNAdc) y a 233 anti-antígenos nucleares extraíbles (anti-ENA); 651fueron registrados con el diagnóstico de enfermedad del tejido conectivo (ETC) y de estos, 97 con lupus eritematoso sistémico (LES). Los valores predictivos de los resultados positivos de AAN-IFI para las ETC y el LES fueron de 59,8 y 22,8 %, respectivamente, mientras que el de anti-ENA para las ETC fue 99,0 %, y el de anti-DNAdc para el LES fue 97,3 %. Los valores predictivos de los resultados negativos de AAN-IFI para las ETC y el LES fueron de 76,0 y 99,7 %, respectivamente, mientras que el de anti-ENA para las ETC fue 28,4 %, y el de anti-DNAdc para el LES fue 87,9 %. Se concluyó que la mayor parte de los resultados de AAN-IFI fueron negativos y solicitados en pacientes sin conectivopatías, lo que dio lugar a valores predictivos bajos y una utilidad clínica cuestionable. Estos datos sugieren una sobreutilización inadecuada de la prueba de AAN-IFI, fuera de un contexto clínico lógico. Esta situación puede corregirse con una esmerada preselección de los pacientes basada en la presencia de varios criterios clínicos reconocidos de las conectivopatías.A retrospective review of the clinical and demographic data was made in a teaching hospital of 950 beds. A consecutive sample of inpatients and outpatients with medical request of indirect immunofluorescence antinuclear antibodies test (IIF-ANA) in a period of 18 months was taken to define the positive predictive value (PPV) and the negative predictive value (NPP) of the IIF-ANA, anti-dsDNA antibodies, and anti-extractable nuclear antigens (anti-ENA) for the diagnosis of SLE and connectivopathies. The PPV and the NPP of the IIF-ANA for the detection of anti-DNA antibodies and anti-ENA were also calculated. It was found that 2 113 patients had been referred for the determination of IIF-ANA, of whom 273 were determined anti-doble strand DNA antibodies (anti-dsDNA) and 233 anti-extractable nuclear antigens (anti-ENA). 651 were registered with diagnosis of connective tissue disease (CTD), and 97 of them with systemic lupus erythematosus (SLE). The predicitive values of the positive results of IFI-ANA for the CTD and SLE were 59.8 and 22.8 %, respectively, whereas this same value of the anti-ENA for the CTD was 99.0 %, and that of the anti-dsDNA for the SLE was 97.3 %. The predictive values of the negative results of the IFI-ANA for the CTD and the SLE were 76.0 and 99.7 %, respectively. The predictive value of the negative results of the anti-ENA for the CTD was 28.4 % and that of the anti-dsDNA for the SLE was 87.9 %. It was concluded that most of the results of the IIF-ANA were negative and they were required for patients without connectivopathies, which gave rise to low predictive values and to a questionable clinical usefulness. These data suggest an inadequate overuse of the IIF-ANA test out of a logical clinical context. This situation may be corrected with a careful preselection of the patients based on the presence of various recognized clinical criteria of the connectivopathies

Anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo en la clasificación de las vasculitis sistémicas

La detección de los anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) constituye el diagnóstico inmunológico de las vasculitis sistémicas. Este trabajo estuvo dirigido a probar la utilidad clínica del método de inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre extensiones de células lavadas de sangre periférica para la detección de ANCA. Se analizaron por IFI, sobre extensiones de células periféricas lavadas, 103 muestras de suero clasificadas como negativas o positivas de ANCA por el método de IFI sobre neutrófilos aislados con dextrán. Se determinó la reactividad de estos autoanticuerpos en pacientes con vasculitis de pequeños vasos asociadas a ANCA (VPVA, n = 19), en vasculitis de pequeños vasos no asociadas a ANCA (VPVnoA, n = 59), en vasculitis secundarias a enfermedades reumáticas (VR, n = 21) y en individuos sanos (IS, n = 131). Se encontró que la sensibilidad y la especificidad de las extensiones de células periféricas lavadas para detectar ANCA fue del 96 % (ambas). Los ANCA se encontraron en el 79 % de los pacientes con VPVA y en el 19 % de los pacientes con VR, mientras que aquellos con VPVnoA y los IS no presentaron ANCA. En conclusión, el método de IFI sobre extensiones de células periféricas lavadas ha demostrado elevada sensibilidad y especificidad para detectar ANCA, lo que permite aplicarlo en la clínica médica para el estudio de las vasculitis sistémicas.The detection of the antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) is the immunological diagnosis of the systematic vasculitis. This paper was aimed at proving the clinical usefulness of the indirect immunofluorescence method (IIF) on extensions of washed peripheral blood cells for the detection of ANCA. 103 serum samples over extensions of washed peripheral blood cells were classified as negative or positive for ANCA by the IIF method on neutrophils isolated with dextran. The reactivity of these autoantibodies was determined in patients with vasculitis of small vessels associated with ANCA (ASVV, n = 19), in vasculitis of small vessels non associated with ANCA (noASVV, n = 59), in vasculitis secondary to rheumatic diseases (RV, n = 21) and in sound individuals (SI, n = 131). It was found that the sensitivity and specificity of the extensions of washed peripheral blood cells to detect ANCA was 96 % (for both). ANCA were observed in 79 % of the patients with ASVV and in 19 % of the patients with RV, whereas those with noASVV and the SI did not present ANCA. To conclude, the IIF method on extensions of washed peripheral blood cells has shown an elevated sensitivity and specificity to detect ANCA, which allows its application to medical clinic for studying systemic vasculitis

Sobre la capacidad discriminativa de diferentes autoanticuerpos en el diagnóstico del Lupus Eritematoso Sistémico

Rationale. Several autoantibodies have been proposed for the differential diagnosis of Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Use of these autoantibodies might result in different operational characteristics. Objective. To assess the operational characteristics of selected autoantibodies in the differential diagnosis of SLE. Study design. Retrospective, analytical. Study serie. One-hundred and sixty-nine subjects (SLE: 35.5 %; Non-SLE diseases of connective tissue: 38.5  %; Apparently healthy subjects: 26.0 %; Women: 84.6 %; Average age: 30.9 ± 17.9 years; Average evolution  time of lupic disease: 3.9 ± 4.7 years). Methods. Anti-double stranded DNA (anti-dsDNAdc), anti-nucleosomes (anti-Nuc), anti-Smith protein (anti- Sm) and anti-ribosomes (anti-Rib) autoantibodies were determined by immunoenzymatic techniques (Orgentec Diagnostika, Mainz, Alemania). Anti-nuclear antibodies (ANA) were indistinctely determined either by immunoenzimatic techniques (ANA-EIA) or immunofluorescent methods with Hep2 cells (ANAHep2). Operational characteristics of the autoantibodies in the differential diagnosis of SLE were calculated. In  addition, corresponding ROC curves for each instance of analysis were obtained, and diagnostic accuracy was estimated from the area under the ROC curve (AROC). Results. Accuracy of the autoantibodies used in the differential diagnosis of SLE was as follows (in descending order): anti-dsDNA: 0.9528 ± 0.0288; anti-Nuc: 0.7851 ± 0.0675; ANA-EIA: 0.7755 ± 0.2633; anti-Sm: 0.5926 ± 0.0790; anti-Rib: 0.5770 ± 0.2641; and ANA-Hep2: 0.5341 ± 0.2635; respectively. With the exception of  anti-dcDNA, operational characteristics of the remaining antibodies were dependent upon cut-off value,  sampled subpopulation, and analytical method. Conclusions. anti-dsDNA antibodies were the most accurate in the differential diagnosis of SLE.  Introducción. Se han propuesto varios autoanticuerpos en el diagnóstico diferencial del Lupus Eritematoso  Sistémico (LES). El uso de estos autoanticuerpos puede resultar en diferentes características operacionales. Objetivo. Evaluar las características operacionales de autoanticuerpos selectos en el diagnóstico diferencial  del LES. Diseño del estudio. Retrospectivo, analítico. Serie de estudio. Ciento sesenta y nueve sujetos (LES: 35.5 %; Enfermedades del tejido conectivo diferentes  del LES: 38.5 %; Sujetos aparentemente sanos: 26.0 %; Mujeres: 84.6 %; Edad promedio: 30.9 ± 17.9 años;  Tiempo promedio de evolución de la enfermedad lúpica: 3.9 ± 4.7 años). Métodos. Los anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-ADNdc), anti-nucleosomas (anti-Nuc), antiproteína Smith (anti-Sm) y anti-ribosomas P (anti-Rib P) se determinaron mediante técnicas inmunoenzimáticas  (Orgentec Diagnostika, Mainz, Alemania). Los anticuerpos antinucleares (ANA) se determinaron  indistintamente mediante técnicas inmunoenzimáticas (ANA-EIA) e inmunofluorescentes con células Hep2 (ANA-Hep2). Se calcularon las características operacionales de los autoanticuerpos en el diagnóstico  diferencial del LES. Asimismo, se obtuvieron las correspondientes curvas ROC en cada instancia de análisis, y  se estimó la exactitud diagnóstica del anticuerpo del área bajo la curva ROC (AROC). Resultados. La exactitud de los anticuerpos empleados en el diagnóstico diferencial del LES fue como sigue  (en orden descendente): anti-ADNdc: 0.9528 ± 0.0288; anti-Nuc: 0.7851 ± 0.0675; ANA-EIA: 0.7755 ± 0.2633;  anti-Sm: 0.5926 ± 0.0790; anti-Rib P: 0.5770 ± 0.2641; y ANA-Hep2: 0.5341 ± 0.2635; respectivamente.  Excepción hecha de los anti-ADNdc, las características operacionales de los otros anticuerpos fueron  dependientes del punto de corte, la subpoblación muestreada, y el método analítico. Conclusiones. Los anticuerpos anti-ADNdc son los más exactos en el diagnóstico diferencial del LES. 

Factor reumatoide: asociación con la erosión radiológica y actividad de la artritis reumatoide Rheumatoid factor: association with the radiological erosion and with the rheumatoid arthritis activity

OBJETIVO: Definir la relación del factor reumatoide (FR) con la erosión articular radiológica, la actividad de la enfermedad y la discapacidad funcional de la artritis reumatoide (AR). MÉTODOS: Se realizó un estudio transversal con 209 pacientes con AR establecida, de estos, 74 con AR de corta evolución (= 2 años). Se evaluaron los indicadores siguientes: FR por aglutinación del látex (FR-A), FR por inmunoturbidimetría automatizada (FR-T), velocidad de eritrosedimentación (VSG), proteína C reactiva (PCR), índice de actividad de la enfermedad (Disease Activity Score 28, DAS28), índice de discapacidad funcional (Health Assessment Questionnaire score, HAQ) y la presencia de erosiones radiológicas. RESULTADOS: El 77 % de los pacientes positivos de FR-A y el 73 % de los positivos para el FR-T presentaron erosiones radiológicas, opuestamente al 38 % de los negativos para el FR-A (p 6 articulaciones erosionadas; mínimo: 0 erosión, 512 UI/mL fue de 92 % y el del FR-T >97 UI/mL fue de 96 %. Los valores medios del DAS28 en los pacientes positivos de FR-A y FR-T fueron de 5,04 y 4,94, respectivamente, mientras que, en los negativos fueron de 4,26 y 3,97 (pOBJECTIVE: to define the relation of the rheumatoid factor with the radiological articular erosion, the activity of the disease and the functional disability of rheumatoid artritis (RA). MÉTHODS: A cross-sectional study was conducted among 209 patients with RA. Of them, 74 with RA of short evolution (= 2 years). The following indicators were evaluated: RhF by latex agglutination (RhF-A), RhF by automated immunoturbidimetry (RhF-T), erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), Disease Activity Score 28 (DAS 28), functional disability index (Health Assessment Questionnaire score, HAQ), and the presence of radiological erosions. RESULTS: 77 % of the RhF-A positive patients and 73 % of the RhF-T positive patients presented radiological erosions in contrast with 38 % of the RhF-A negative patients (p 6 eroded articulations; minimum: 0 erosion; 512 UI/mL was 92 %, and that of RhF-T >97 UI/mL was 96 %. The mean values of DAS28 in the RhF-A and RhF-T positive patients were 5.04 and 4.94, respectively. In the negative, these values were 4.26 and 3.97 (p<0.001 for both). The HAQ values were 1.31 and 1.29 in the RhF-A and RhF-T positive patients, respectively, while in the negative they were 0.99 and 0.89 (p<0.01 for both). Correlation was found between the RhF figures by both methods and those of ESR, CRP, DAS28 and HAQ (p<0.05 or p<0.01). CONCLUSIONS: High levels of RhF correspond with a higher degree of inflammation and articular destruction in the rheumatoid arthritis

Autoanticuerpos diagnósticos en enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de órgano Diagnostic antibodies in systemic and organ-specific autoimmune diseases

La detección de autoanticuerpos constituye una herramienta diagnóstica básica de las enfermedades autoinmunes. El uso adecuado de la detección de autoanticuerpos dependerá del conocimiento de las limitaciones de la tecnología aplicada en cada laboratorio. Se diseñó este estudio para definir el valor diagnóstico de las determinaciones de los autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de órgano. Se estudiaron 343 pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de órgano para la presencia de autoanticuerpos circulantes marcadores inmunológicos de cada enfermedad por los métodos de inmunofluorescencia indirecta, ensayo inmunoenzimático y aglutinación de látex. Se halló que la sensibilidad y especificidad de las distintas especificidades antinucleares en las enfermedades autoinmunes sistémicas osciló entre 100 y 15 %; y entre 98 y 43 %, respectivamente; y de los anticuerpos específicos de órgano en las enfermedades autoinmunes correspondientes entre 94 y 20 %; y entre 100 y 65 %, respectivamente. La presencia de autoanticuerpos no se asoció al sexo, ni raza de los pacientes. Se concluyó que el valor diagnóstico de los distintos autoanticuerpos fue variable, y en ninguno de ellos la absoluta sensibilidad se combinó con absoluta especificidad.The detection of autoantibodies is a basic diagnostic tool of autoimmune diseases. The adequate use of autoantibody detection depends on the knowledge of the limitations of the technology applied in every laboratory. This study was designed to define the diagnostic value of the determinations of the autoantibodies in systemic and organ-specific autoimmune diseases. 343 patients with systemic and organ-specific autoimmune diseases were studied to detect the presence of circulating autoantibodies as immunological markers of every disease by indirect immunofluorescence, immunoenzimatic assay and latex agglutination. It was found that the sensitivity and specificity of the different antinuclear specificities in the systemic autoimmune diseases ranged from 15 to 100 %; and from 98 to 43 %, respectively. The sensitivity and specificity of the organ -specific antibodies in the corresponding autoimmune diseases varied from 94 to 20 %; and from 100 to 65 %, respectively. The presence of antibodies was not associated with the sex, or race of the patients. It was concluded that this study of the diagnostic value of the different autoantibodies was variable and that in any of them absolute sensitivity was combined with absolute specificity

Anticuerpos antinucleares específicos y afectaciones orgánicas en 180 pacientes con lupus eritematoso sistémico

Objective: to determine the prevalence of the most frequent antinuclear antibody reactivities and their associations with clinical features in Cuban patients with systemic erythematous lupus.Methods: clinical data present during the last year were obtained from 180 consecutive patients with systemic erythematous lupus. Serum samples were screened for seven autoantibodies (anti–double stranded DNA (anti-dsDNA), anti-nucleosome (anti-Nuc), anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La, and anti-topoisomerase 1 (anti-Topo 1) by ELISA. To determine associations between autoantibodies and clinical features, x2 or Fisher’s exact tests were used.Results: the Anti-Nuc antibodies were the most frequent in systemic erythematous lupus patients (75.0 %). The anti-Nuc antibodies were strongly associated with neurological (p<0.001) and joint involvement (p<0.001), the anti-dsDNA with cytopenia, and the anti-Sm and anti-RNP with neurological involvement (p < 0.001). The most associated marker with renal involvement was low serum C4 (p < 0.001). Cytopenia was associated with several distinct autoantibody specificities (anti-Nuc, anti-dsDNA, anti-Sm, anti-RNP and anti-Topo 1), while no association was detected between mucocutaneous lesions and the presence of serological markers.Conclusion: anti-Nuc, anti-dsDNA, anti-Smand anti-RNP antibodies were strongly associated with several clinical features in systemic erythematous lupus patients. These findings offer meaningful information to improve the clinical management of Cuban patients with systemic erythematous lupus. Objetivo: el estudio está dirigido a determinar la presencia de varias especificidades antinucleares y su asociación con las afectaciones orgánicas en pacientes con  lupus eritematoso sistémico.Métodos: se obtuvieron los datos clínicos presentes en los 12 meses anteriores de 180 pacientes consecutivos con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico. Se determinaron los anticuerpos anti-ADN de doble cadena (dc), anti-nucleosoma (Nuc), anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La y anti-Topo 1 por ELISA. Las asociaciones con las afectaciones orgánicas fueron evaluadas por las pruebas de chi-cuadrado y Fisher.Resultados: los anticuerpos de mayor prevalencia en los pacientes con lupus eritematoso sistémico fueron los anti-Nuc (75.0 %). Las asociaciones más fuertes resultaron las de los anti-Nuc con la afectación neurológica (p < 0.001) y articular (p < 0.001); de los anti-ADNdc con citopenias (p < 0.001); y de los anti-Sm y anti-RNP con la afectación neurológica (p < 0.001). La asociación más significativa con la nefritis lúpica fue la del C4 sérico bajo (p < 0.001). Las citopenias fue la afectación clínica asociada a la presencia de mayor variedad de anticuerpos (anti-Nuc, anti-ADNdc, anti-Sm, anti-RNP y anti-Topo 1), mientras que la afectación mucocutánea no se asoció a ningún marcador serológico.Conclusión: los anticuerpos anti-Nuc, anti-ADNdc, anti-Sm y anti-RNP mostraron fuertes asociaciones con distintas afectaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico. Estos datos proporcionan información clínica de utilidad para el seguimiento de los pacientes cubanos con lupus eritematoso sistémico

Asociación del virus herpes humano 8 y la hiperplasia linfoide nodular difusa del intestino delgado en la inmunodeficiencia variable común Association between the human herpesvirus 8 and the diffuse nodular lymphoid hyperplasia of the small intestine in common variable immunodeficiency

La inmunodeficiencia variable común (IDVC) es la inmunodeficiencia primaria más frecuente en el terreno clínico y sus formas de presentación son muy variables. Se describe una paciente con IDVC de adulto con síndrome diarreico crónico, pérdida de peso y linfoadenopatías difusas. Sus características inmunológicas más notables fueron una profunda hipogammaglobulinemia de las 3 clases mayores de inmunoglobulinas y la disminución numérica de las células B (CD19+) y células NK (CD3-CD56+) en sangre periférica. La biopsia del intestino delgado obtenida por panendoscopia asistida por video, reveló hiperplasia linfoide multinodular con atrofia parcial de las vellosidades. La inmunohistoquímica mostró que los nódulos consistían en centros germinales aumentados de tamaño con una distribución de células B (CD20+) y células T (CD3+), similar a la del folículo normal. No se encontró expresión diferencial de cadenas ligeras &#954; y &#955;. El método de la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (QRT-PCR) detectó un número apreciable de copias del genoma del virus del herpes humano tipo 8 (VHH-8) (133 copias/µL de ADN) en el ADN del nódulo intestinal biopsiado. La infección con el VHH-8 puede ser un factor importante en la patogenia de los trastornos linfoproliferativos en pacientes con IDVC.<br>The common variable immunodeficiency (CVID) is the more frequent primary immunodeficiency in clinical field and its presentation forms are very variable. We describe the case of a women presenting with adult CVID with chronic diarrhea syndrome, weight loss and diffuse lymphadenopathies, where the more marked immunologic features were a deep hypogammaglobulinemia of the three major kinds of immunoglobulins and numerical decrease of B cells (CD19+) and NK cells (CD3-CD56+) in peripheral blood. Biopsy of small intestine obtained by video-assisted panendoscope, showed the presence of a multinodular lymphoid hyperplasia with partial atrophy of hairinesses. Immunohistochemistry showed that nodules were high germinal centers with distribution of B cells (CD20+) and T cells (CD3+), similar to that of normal follicle. There was not differential expression of the K and &#955; light chains. The real time polymerase chain reaction (QRT-PCR) method detected many copies from the genome of type 8 human herpesvirus (VHH-8) (133 copies/µL of DNA) in biopsy of intestinal nodule DNA. VHH-8 infection may to be a significant factor in pathogenesis of lymphoproliferative disorders in patients presenting with CVID