FARNESYL DIPHOSPHATE SYNTHASE (FDRS) AND GERANYLGERANYL DIPHOSPHATE SYNTHASE (GGSP1) GENE POLYMORPHISMS AND EFFICIENCY OF THERAPY WITH BISPHOSPHONATES IN RUSSIAN WOMEN WITH POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS: A PILOT STUDY

Genetic factors that are an important hereditary component determining a predisposition to osteoporosis (OP) are 60–80% responsible for bone mineral density (BMD). Some polymorphic genes have been previously shown to affect the efficiency of performed anti-osteoporotic therapy.Objective: to study the impact of farnesyl diphosphate synthase (FDRS) and geranylgeranyl diphosphate synthase (GGSPI) gene polymorphisms on BMD changes during 12-month therapy with bisphosphonates (BP) in women with postmenopausal OP.Subjects and methods. The investigation enrolled 53 women with OP. Spine and proximal femur BMD was determined using X-ray densitometry before and after BP treatment. The -99A/C and -8188T ins/del polymorphisms in the FDPS and GGPS1 genes were investigated using real-time polymerase chain reaction.Results and discussion. The BMD changes were less marked in women with the C allele of C/T -99/C polymorphism in the FDPS gene than those in carriers of the genotype AA: 2.3±3.6 and 4.4±3.8% (р = 0.062) in the spine; 0.6±3.1 and 2.8±4.5% (р = 0.075) in the femoral neck; 0.5±2.9 and 2.5±2.8% (р = 0.020) in the entire femur, respectively. Femoral neck densitometry showed a significantly weaker response to BP treatment in the patients carrying the mutant genotype del/del of GGSP1 -8188T ins/del polymorphism than in those with the wild-type genotype ins/ins (0.8±4.2 and 4.1±2.5%, respectively; р = 0.030). No significant differences for this polymorphism were found in other areas of BMD measurement.Conclusion. The described pilot study has indicated that the examined FDPS and GGSP1 gene polymorphisms may be predictors for a response to BP therapy in patients with OP. Further investigations that will contribute to the choice of the most effective therapy for this disease are needed to confirm our results

Ассоциация между низким исходным уровнем экспрессии генов энергетического метаболизма в крови и развитием клинической ремиссии в ответ на терапию тофацитинибом у больных ревматоидным артритом

Background. Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease of unknown etiology, characterized by erosive arthritis (synovitis) and systemic inflammation. Janus kinase (JAK) inhibitors (JAKi) are small molecules that block major signal pathways of many cytokines a growth factors, associated with RA. Identification of patients sensitive to JAKi before treatment could significantly improve therapy outcomes. Currently it is not possible to predict JAKi efficacy in every patient, while some patients are non-responsive to the drug, other develop adverse effects. JAKi effect in RA patients has been recently associated with alterations in mitochondrial function and ATP production. Therefore, we hypothesized that baseline metabolic status of RA patients prior to drug administration can predict the therapeutic outcome.Objective: to investigate the predictive value of baseline expression of genes involved in energy generation in the blood of RA patients, for treatment response to JAKi.Patients and methods. We examined peripheral blood of 28 RA patients aged 52.2±15.6 years, average disease duration 3.5 years (range 0.6–19), treated with Tofacitinib (TOFA, 5–10 mg twice a day) during three months and 26 healthy age-matched control subjects. Clinical response was assessed by disease activity score (DAS28-ESR), immunological status by measurements of serum levels of anti-citrullinated protein antibodies (ACPA), rheumatoid factor (RF), and C-reactive protein (CRP). Gene expression was assessed in peripheral blood cells by realtime reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). At baseline all patients had Steinbrocker radiographic stage II–III. Most patients (85.7%) were ACPA and RF positive. Thirteen patients had medium, others – high RA activity.Results and discussion. JAKi treatment significantly decreased the inflammatory disease activity according to DAS28. At the end of the study 17 patients demonstrated moderate disease activity (3.2<DAS28<5.1), 4 patients retained high disease activity while 7, attained remission (DAS28 <2.6). Disease remission, achieved on TOFA treatment, was accompanied by significant decrease in CRP and the number of swollen and tender joints. ESR values were not changed significantly. Gene expression analysis revealed that RA patients, which attained clinical remission after TOFA treatment, demonstrated significantly lower baseline expression of genes associated with glycolysis (pyruvate kinase, PKM2) and oxidative phosphorylation (succinate dehydrogenase, SDHB) compared to other examined RA patients, but higher expression of the abovementioned genes compared to control subjects. Moreover, RA patients who attained clinical remission demonstrated a trend to increase of these gene expressions within follow-up period, while in the rest of patients these gene expression was tending to downregulate.Conclusion. Clinical remission in RA patients treated with JAKi is associated with significantly lower baseline expression of genes associated with energy generation pathways (PKM2 and SDHB) compared to other examined subjects.Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалением. Ингибиторы Янус-киназ (иJAK) являются низкомолекулярными соединениями, блокирующими основные сигнальные пути многих цитокинов и факторов роста, ассоциированных с РА. Выявление до начала лечения пациентов, чувствительных к иJAK, может значительно улучшить результаты терапии. В настоящее время невозможно предсказать эффективность иJAK в каждом случае, поскольку у одних больных может наблюдаться недостаточная восприимчивость к препарату, а у других – развиться нежелательные реакции. Недавно было показано, что действие иJAK у больных РА связано с изменениями митохондриальной функции и продукции АТФ. На этом основании было высказано предположение, что оценка метаболического статуса пациента с РА до начала лечения позволяет прогнозировать результаты терапии.Цель исследования – изучить возможность прогнозирования ответа больных РА на терапию иJAK по базальной экспрессии генов энергетического метаболизма в крови.Пациенты и методы. Была исследована кровь 28 больных РА в возрасте 52,2±15,6 года со средней длительностью заболевания 3,5 (0,6–19) года, получавших тофацитиниб (ТОФА, 5–10 мг 2 раза в день) в течение 3 мес, и 26 здоровых лиц (контроль). Клинический ответ оценивали по динамике активности заболевания (DAS28-СОЭ), иммунологический статус – по сывороточным уровням антител к циклическому цитруллинированному пептиду (AЦЦП), ревматоидного фактора (РФ), CРБ. Экспрессию генов определяли в клетках периферической крови посредством обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Исходно все больные имели II–III рентгенологическую стадию РА по Штейнброкеру. Большинство (85,7%) пациен- тов были позитивными по АЦЦП и РФ. При этом 13 больных имели умеренную, остальные – высокую активность РА.Результаты и обсуждение. Согласно оценке по DAS28, терапия иJAK значительно снижала исходные показатели воспалительной активности РА. После окончания исследования у 17 пациентов наблюдалась умеренная активность заболевания (3,2<DAS28<5,1), у 4 сохранялась высокая активность, а 7 достигли ремиссии (DAS28 <2,6). У пациентов, достигших ремиссии на фоне терапии ТОФА, отмечалось значительное уменьшение сывороточного уровня СРБ и числа припухших и болезненных суставов. Уровень СОЭ существенно не изменился. Анализ экспрессии генов показал, что эти пациенты имели статистически значимо более низкие исходные уровни генов, связанных с гликолизом (пируваткиназа, PKM2) и окислительным фосфорилированием (сукцинатдегидрогеназа, SDHB), по сравнению с другими больными РА, но более высокие уровни указанных генов по сравнению со здоровыми лицами. Также у больных, достигших ремиссии, экспрессия этих генов имела тенденцию к увеличению в процессе терапии, тогда как у остальных пациентов – к снижению.Заключение. Достижение клинической ремиссии у больных РА на фоне терапии иJAK обусловлено более низкой базовой экспрессией генов, связанных с генерацией энергии (PKM2 и SDHB), по сравнению с остальными пациентами

Полиморфизмы STAT4 rs7574865 G/T и IRF5 rs2004640 G/T как маркеры предрасположенности к ювенильному идиопатическому артриту. Что может дать генетика для понимания его гетерогенности?

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a multifactorial immune-mediated inflammatory disease in childhood, the most common type of rheumatic disease in children. It is characterized by the polygenic type of hereditary predisposition.Objective: to study the association of STAT4 rs7574865 G/T and IRF5 rs2004640 G/T polymorphisms with the predisposition to certain JIA subtypes in the Russian pediatric population.Patients and methods. The investigation enrolled 177 patients, including 66 patients diagnosed with JIA and 111 healthy unrelated volunteers (a control group). Of the 66 patients with JIA there were 30 (45%) with oligoarthritis: 20 (67%) with human leukocyte antigen B27(HLA-B27)-positive JIA (that was associated with enthesitis, HLA-B27 positive JIA (JIA-B27), 10 (33%) with anterior uveitis concurrent with antinuclear antibody-positive JIA (JIA-uveitis); 20 (30%) with polyarticular JIA (JIA-poly), seronegative for rheumatoid factor; and 16 (24%) with systemic JIA (JIA-sys). As a control for genotyping STAT4 rs7574865 G/T and IRF5 rs2004640 G/T polymorphisms, the investigators studied 103 and 111 DNA samples from healthy adult volunteers, respectively. STAT4 rs7574865 G/T and IRF5 rs2004640 G/T polymorphisms were investigated using allele-specific real-time polymerase chain reaction (RT-PCR).Results and discussion. In the oligoarticular JIA group, the frequency of the STAT4 T allele was significantly higher than that in the control group (38.3 and 20.4%, respectively; p=0.004). This allele was also significantly more common in the JIA-B27 (35.0 and 20.4%, respectively; p=0.044) and JIA-uveitis (45.0 and 20.4%, respectively; p=0.021) groups compared with the control one. No significant differences were found in the frequency of the mutant STAT4 T allele between the control group and the JIA-sys and JIA-poly groups. Regression analysis showed that the identification of the STAT4 T allele was associated with the high risk of a predisposition to oligoarticular JIA as a whole (odds ratio, OR 2.43; 95% confidence interval (CI) 1.23–4.70; p=0.007), as well as to the antinuclear antibody-positive oligoarticular JIA with uveitis (JIA-uveitis): the risk in T allele carriers was 3.2 times higher than that in the control (OR 3.19; 95% CI 1.09–9.06; p= ). A high risk for predisposition was also found in the JIA-B27 subgroup compared with the control (OR 2.10; 95% CI 0.38–4.60; p=0.070). There were no statistical differences in the frequency of genotypes and alleles of the IRF5 rs2004640 G/T polymorphism between the entire group of JIA as a whole and its individual clinical types, as well as the control group.Conclusion. This pilot study confirmed that the STAT4 rs7574865 G/T polymorphism was associated with the risk of oligoarticular JIA, mainly that of JIA-uveitis and JIA-B27.Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) – мультифакторное иммуновоспалительное заболевание детского возраста, самый частый вариант ревматической патологии у детей. Для него характерен полигенный тип наследственной предрасположенности.Целью исследования явилось изучение связи полиморфизмов STAT4 rs7574865 G/T и IRF5 rs2004640 G/T с предрасположенностью к определенным субтипам ЮИА в российской педиатрической популяции.Пациенты и методы. В исследование включено 177 пациентов, в том числе 66 с диагнозом ЮИА, и 111 здоровых неродственных волонтеров (контрольная группа). Из 66 пациентов с ЮИА у 30 (45%) имелся олигоартрит: у 20 (67%) – позитивный по HLA-B27антигену (ЮИА, ассоциированный с энтезитом, HLA-В27-позитивный – ЮИА-В27) и у 10 (33%) – передний увеит в сочетании с позитивностью по антинуклеарному фактору (ЮИА-увеит); у 20 (30%) пациентов выявлен полиартикулярный ЮИА (ЮИА-поли), серонегативный по ревматоидному фактору; у 16 (24%) – системный ЮИА (ЮИА-сис). В качестве контроля для генотипирования STAT4 rs7574865 G/Tи IRF5 rs2004640 G/T-полиморфизмов были исследованы соответственно 103 и 111 образцов ДНК здоровых взрослых волонтеров. Полиморфизмы rs7574865 G/T гена STAT4 и rs2004640 G/T гена IRF5 были изучены с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ).Результаты и обсуждение. В группе пациентов с олигоартикулярным вариантом заболевания частота аллеля T STAT4 была достоверно выше, чем в контроле (38,3 и 20,4% соответственно; р=0,004). Встречаемость этого аллеля была также достоверно более высокой в группах ЮИА-В27 (35,0 и 20,4% соответственно; р=0,044) и ЮИА-увеит (45,0 и 20,4% соответственно; р=0,021) по сравнению с контролем. Не обнаружено достоверных различий в частоте мутантного аллеля Т STAT4 между контрольной группой и группами ЮИА-сис и ЮИА-поли. Регрессионный анализ показал, что выявление аллеля T гена STAT4 связано с высоким риском формирования предрасположенности к варианту ЮИА-олигоартрит в целом (отношение шансов, ОШ 2,43; 95% доверительный интервал, ДИ 1,23–4,70; р=0,007), а также к АНФ-позитивному олигоартикулярному ЮИА с увеитом (ЮИА-увеит): у носителей аллеля Т риск был в 3,2 раза выше по сравнению с контролем (ОШ 3,19; 95% ДИ 1,09–9,06; р=0,021). В подгруппе ЮИА-В27 также был обнаружен высокий риск предрасположенности по сравнению с контролем (ОШ 2,10; 95% ДИ 0,38–4,60; р=0,070). Не выявлено статистических различий в частоте генотипов и аллелей полиморфизма rs2004640 G/T гена IRF5 между группой ЮИА в целом и его отдельными клиническими вариантами, а также контрольной группой.Выводы. В настоящем пилотном исследовании подтверждена ассоциация полиморфизма STAT4 rs7574865 G/T с риском развития ЮИА с олигоартикулярным поражением, главным образом для варианта ЮИА-увеит, а также ЮИА-В27

Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата и его метаболитов в эритроцитах и мононуклеарах больных ревматоидным артритом

Objective: to assess the time course of changes in the concentration of methotrexate (MTX) and its main metabolites in the red blood cells (RBC) and mononuclear cells (MNC) of patients with rheumatoid arthritis (RA), by taking into account individual characteristics (age, statin therapy, and smoking).Patients and methods. The investigation enrolled 33 MTX-treated patients (mean age 53.2±11.7 years) with RA, who underwent therapeutic drug monitoring to measure the RBC and MNC concentrations of free MTX and MTX polyglutamates (MTXPGs) with 2, 3, and 4 glutamate residues (MTXPG 2–4) in using tandem chromatomass spectrometry after 4, 12, and 24 weeks of therapy.Results and discussion. Following 12 weeks, the concentration of MTXPG4 in the MNC was higher in patients taking statins, while that of MTX and MTXPG2 in the RBC were significantly lower than in smokers. At 24 weeks, older patients were observed to have a higher MTX level and a lower MTXPG4 concentration in the RBC.Conclusion. After 24 weeks of therapy, the RBC concentration of MTPG4 was lower and that of MTX was higher in older patients than in others, which confirms data on a slower MTX metabolism in the elderly. The use of statins is likely to have a positive impact on the accumulation of MTXPG. There is a statistically significantly lower RBC concentration of MTXPG in at 12 weeks of therapy.Цель исследования – оценка динамики концентрации метотрексата (МТ) и его основных метаболитов в эритроцитах (ЭР) и мононуклеарах (МО) у больных ревматоидным артритом (РА) с учетом индивидуальных особенностей (возраст, терапия статинами и курение).Пациенты и методы. В исследование включено 33 больных РА, получающих МТ (средний возраст 53,2±11,7 года), у которых проводили терапевтический лекарственный мониторинг с определением концентрации свободного МТ, а также МТ полиглутаматов (МТПГ) с 2, 3 и 4 глутаматными остатками (МТПГ 2–4) в ЭР и МО с помощью тандемной хроматомасс-спектрометрии после 4, 12 и 24 нед терапии.Результаты и обсуждение. Через 12 нед концентрация МТПГ4 в МО была выше у больных, получавших статины, а концентрация МТ и МТПГ2 в ЭР оказалась значимо ниже у курильщиков. На 24-й неделе в ЭР у больных старшего возраста отмечены более высокий уровень МТ и более низкая концентрация МТПГ4.Заключение. После 24 нед терапии в ЭР у больных старшего возраста концентрация МТПГ4 была ниже, а уровень МТ – выше, чем у остальных пациентов, что подтверждает данные о более медленном метаболизме МТ в пожилом возрасте. Прием статинов, вероятно, оказывает положительное влияние на накопление МТПГ. У курильщиков выявлена статистически значимо более низкая концентрация МТПГ в ЭР на 12-й неделе терапии

Связь полиморфизма Q141K гена ABCG2 с эффективностью уратснижающей терапии у пациентов с подагрой (пилотное исследование)

Achieving the target serum uric acid (UA) level is a priority in the treatment of gout.Objective: to study the relationship of the ABCG2 gene polymorphism (rs2231142) with the efficacy of allopurinol and febuxostat in patients with gout.Patients and methods. The study included 82 patients with gout over 18 years of age with serum UA level >360 μmol/L who did not take uratelowering therapy.All patients were prescribed allopurinol 100 mg daily, followed by its titration until the target UA level was reached (<360 μmol/L or <300 μmol/L in patients with chronic tofus gout), up to a maximum of 900 mg/day, in patients with glomerular filtration rate <60 ml/min/1.73 m2 – up to 300 mg/day. Patients who did not reach the target UA level when using allopurinol were prescribed febuxostat 80 mg/day, which, if necessary, was increased to 120 mg/day. Monitoring of each patient was continued until the target serum UA level was reached.All patients underwent genotyping of the C>A polymorphism (rs2231142) of the ABCG2 gene. We compared the probability of achieving the target UA level, the mean values of a decrease in the serum UA level, and the mean doses of urate-lowering drugs in patients with different genotypes (CC, CA, AA) of the ABCG2 gene.Results and discussion. The target UA level in 45 (55%) of 82 patients was defined as <300 μmol/L, in the remaining 37 – as <360 μmol/L.In 26 patients, the dose of allopurinol did not exceed 300 mg/day. In 28 (34%) patients treated with allopurinol, the target UA level was achieved, in the remaining 54 (66%) patients, allopurinol was substituted by febuxostat, and in 22 (41%) of them the UA level decreased and was below the target.The CC genotype of the ABCG2 gene was detected in 51 (62%) patients, the CA genotype in 30 (37%) and the minor genotype AA in 1 (1%).The probability of achieving the target UA level during therapy with allopurinol in carriers of homozygous CC genotype and genotypes CA or AA did not differ: 17 (33%) and 11 (35%) cases, respectively, but patients with CA and AA genotypes required a significantly higher dose of allopurinol (365±102 mg/day) than patients with the CC genotype (290±85 mg/day), p=0.002. Of the 54 patients who took febuxostat and did not reach the target UA level, 30 (56%) had the CC genotype and 24 (44%) had the CA genotype, the probability of reaching the target UA level was also comparable (p=0.22).Conclusion. The probability of reaching the target serum UA level in patients with gout taking allopurinol is not associated with the C>A polymorphism of the ABCG2 gene, but the presence of CA and AA genotypes is identified with a higher dose of the drug. The C>A (rs2231142) polymorphism of the ABCG2 gene does not affect the ability to achieve the goal of therapy when using febuxostat in patients with allopurinol ineffectiveness.Приоритетной задачей лечения подагры является достижение целевого уровня МК в сыворотке крови.Цель исследования – изучение взаимосвязи полиморфизма (rs2231142) гена ABCG2 с эффективностью аллопуринола и фебуксостата у пациентов с подагрой.Пациенты и методы. В исследование включено 82 пациента с подагрой старше 18 лет с сывороточным уровнем МК >360 мкмоль/л, не принимавших уратснижающие препараты.Всем пациентам назначался аллопуринол в дозе 100 мг/сут с последующим ее титрованием до достижения целевого уровня МК (<360 мкмоль/л или <300 мкмоль/л у страдающих хронической тофусной подагрой), максимально – до 900 мг/сут, при скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 – до 300 мг/сут. Пациентам, не достигшим целевого уровня МК при использовании аллопуринола, назначался фебуксостат в дозе 80 мг/сут, которая при необходимости увеличивалась до 120 мг/сут. Наблюдение за каждым пациентом продолжали до достижения целевого уровня МК сыворотки.Всем пациентам проводилось генотипирование полиморфизма С>А (rs2231142) гена ABCG2. Сравнивали вероятность достижения целевого уровня МК, средние значения снижения сывороточного уровня МК, средние дозы уратснижающих препаратов у пациентов с разными генотипами (СС, СA, AA) гена ABCG2.Результаты и обсуждение. Целевой уровень МК у 45 (55%) из 82 пациентов был определен как <300 мкмоль/л, у остальных 37 – как <360 мкмоль/л. У 26 больных доза аллопуринола не превышала 300 мг/сут. У 28 (34%) пациентов на фоне терапии аллопуринолом зарегистрирован целевой уровень МК, у остальных 54 (66%) пациентов аллопуринол был заменен на фебуксостат, при этом у 22 (41%) из них уровень МК снизился и не превышал целевой.Генотип СС гена ABCG2 выявлен у 51 (62%) пациента, генотип СА – у 30 (37%) и минорный генотип – АА у 1 (1%). Вероятность достижения целевого уровня МК на фоне терапии аллопуринолом у носителей гомозиготного генотипа СС и генотипов СА или АА не различалась: 17 (33%) и 11 (35%) случаев соответственно, но пациентам с генотипами СА и АА требовалась значимо большая доза аллопуринола (365±102 мг/сут), чем пациентам с генотипом СС (290±85 мг/сут), р=0,002. Из 54 пациентов, принимавших фебуксостат и не достигших целевого уровня МК, 30 (56%) имели генотип СС и 24 (44%) – генотип СА, вероятность достижения целевого уровня МК у них также была сопоставимой (p=0,22).Заключение. Вероятность достижения целевого уровня МК сыворотки крови у пациентов с подагрой, принимающих аллопуринол, не связана с полиморфизмом С>А гена ABCG2, но наличие генотипов СА и АА отождествляется с большей дозой препарата. Полиморфизм С>А (rs2231142) гена ABCG2 не влияет на возможность достижения цели терапии при применении фебуксостата у пациентов с неэффективностью аллопуринола

Анализ зависимости между ответом на терапию метотрексатом и его фармакокинетическими показателями при ревматоидном артрите

The development of therapeutic drug monitoring of methotrexate (MT) remains an important and unresolved problem.Objective: to study the dynamics of the concentration of MT metabolites in groups of patients with different responses to MT therapy, to identify the clinical features of these groups.Patients and methods. The study included 79 patients with rheumatoid arthritis (RA), including 65 (82%) women and 14 (18%) men (mean age 53±11 years). MT monoglutamate was measured in erythrocytes (ER) and mononuclear cells (MO), as well as the main MT metabolites: polyglutamates with 2, 3 and 4 glutamate residues (MTPG2-4), as well as 7-hydroxymethotrexate (7-OH-MT) after 4, 12, 24 and 36 weeks after the start of MT treatment.Results and discussion. Among the patients who completed the 24-week follow-up, 34 responded to MT therapy (Group 1) and 36 did not respond to it (Group 2). Patients of the two groups did not differ in the concentration of various metabolites of MT after 4 weeks, age, body mass index, duration of RA, DAS28 value, radiological stage, functional class, presence of extra-articular manifestations, single and cumulative doses of MT. In the 1st group after 12 weeks of therapy, a higher concentration of 7-OH-MT (ER) was detected, after 24 weeks – a higher concentration of 7-OH-MT (MO) and a lower level of MTPH3 (ER).Conclusion. The concentration of 7-OH-MT after 12 and 24 weeks of therapy was higher in the group of patients who responded to therapy. 7-OH-MT appears to be a more persistent metabolite of MT and therefore more applicable for therapeutic drug monitoring of MT. The level of MT and its metabolites (MT monoglutamate, MTPG2 and 7-OH-MT) gradually decreases over time in responders to therapy. A 7-OH-MT concentration of 14.5 nmol/l may be a predictor of a good response to MT therapy.Разработка терапевтического лекарственного мониторинга метотрексата (МТ) остается важной и до конца не решенной задачей.Цель исследования – изучить динамику концентрации метаболитов МТ в группах пациентов с разным ответом на терапию МТ, выявить клинические особенности этих групп.Пациенты и методы. В исследование включено 79 больных ревматоидным артритом (РА), среди которых было 65 (82%) женщин и 14 (18%) мужчин (средний возраст – 53±11 лет). Проводилось определение в эритроцитах (ЭР) и мононуклерах (МО) моноглутамата МТ, а также основных метаболитов МТ: полиглутаматов с 2, 3 и 4 глутаматными остатками (МТПГ2–4) и 7-гидроксиметотрексата (7-ОН-МТ) через 4, 12, 24 и 36 нед после начала лечения МТ.Результаты и обсуждение. Среди завершивших 24-недельное наблюдение пациентов 34 ответили на терапию МТ (1-я группа) и 36 на нее не ответили (2-я группа). Пациенты двух групп не различались по концентрации различных метаболитов МТ через 4 нед, возрасту, индексу массы тела, длительности РА, величине DAS28, рентгенологической стадии, функциональному классу, наличию внесуставных проявлений, разовой и кумулятивной дозам МТ. В 1-й группе через 12 нед терапии выявлена более высокая концентрация 7-ОН-МТ (ЭР), через 24 нед – более высокая концентрация 7-ОН-МТ (МО) и более низкий уровень МТПГ3 (ЭР).Заключение. Концентрация 7-ОН-МТ после 12 и 24 нед терапии оказалась выше в группе больных, ответивших на терапию. 7-ОНМТ представляется более стойким метаболитом МТ и, следовательно, более применим для терапевтического лекарственного мониторинга МТ. Уровень МТ и его метаболитов (моноглутамата МТ, МТПГ2 и 7-ОН-МТ) у ответивших на терапию со временем постепенно снижается. Концентрация 7-OH-MT 14,5 нмоль/л может являться предиктором хорошего ответа на терапию МТ

Лечение остеопороза в клинической практике: первый опыт применения российского генерического препарата золедроновой кислоты

Objective: to evaluate the effect of the generic drug of zoledronic acid on bone mineral density (BMD) and markers of bone metabolism in patients with osteoporosis (OP), as well as possible long-term adverse reactions (AR) 12 months after drug administration.Patients and methods. The study included 30 postmenopausal women with OP (mean age 64±8 years) who signed an informed consent of participance in clinical observation. Patients received a single dose of generic zoledronic acid (5 mg) as a 15-minute infusion. All patients additionally took calcium and vitamin D. The dynamics of BMD and bone metabolism markers, as well as the safety and tolerability of the drug, were evaluated. Fractures that might have occurred during follow-up should have been reported as ARs.Results and discussion. During treatment with generic zoledronic acid, the increase in BMD in the lumbar region was 4.9% (p<0.0001), in the femoral neck –2.7% (p<0.01), and in the femur as a whole – 3.0% (p<0.0001). Positive dynamics (increase in BMD>2%) in the spine was detected in 26 (86.7%) patients, in the proximal femur – in 20 (66.7%) patients. There was a decrease in the intensity of pain in both the thoracic (by 62%; p=0.038) and lumbar (by 29%; p=0.022) spine. Three months after the administration of the drug, a decrease in the level of bone metabolism markers was revealed: CTX – by an average of 29.7%, and P1NP – by an average of 25.5%. ARs were post-dose reactions that occurred within the first 48 hours after drug infusion. Remote ARs, fractures of peripheral bones and vertebrae were not recorded.Conclusion. The use of the generic drug of zoledronic acid has demonstrated its positive effect on BMD and markers of bone metabolism, as well as safety.Цель исследования – оценить у больных остеопорозом (ОП) влияние генерического препарата золедроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и маркеры костного обмена, а также возможные отдаленные неблагоприятные реакции (НР) через 12 мес после введения препарата.Пациенты и методы. В исследование включено 30 женщин с ОП в постменопаузе (средний возраст 64±8 лет), подписавших информированное согласие на участие в клиническом наблюдении. Пациенткам однократно вводился генерический препарат золедроновой кислоты (5 мг) в виде 15-минутной инфузии. Все пациентки дополнительно принимали кальций и витамин D. Оценивались динамика МПК и маркеров костного обмена, а также безопасность и переносимость препарата. Переломы, которые могли произойти во время наблюдения, должны были регистрироваться как НР.Результаты и обсуждение. На фоне лечения генериком золедроновой кислоты прирост МПК в поясничном отделе составил 4,9% (р<0,0001), в шейке бедра – 2,7% (р<0,01), а в бедре в целом – 3,0% (р<0,0001). Положительная динамика (прирост МПК >2%) в позвоночнике выявлена у 26 (86,7%), в проксимальном отделе бедра – у 20 (66,7%) пациенток. Отмечалось уменьшение интенсивности болевого синдрома как в грудном (на 62%; р=0,038), так и в поясничном (на 29%; р=0,022) отделах позвоночника. Через 3 мес после введения препарата выявлено снижение уровня маркеров костного обмена: СТХ – в среднем на 29,7%, а P1NP – в среднем на 25,5%. НР были представлены постдозовыми реакциями, возникавшими в первые 48 ч после инфузии препарата. Отдаленных НР, переломов периферических костей и позвонков не зафиксировано.Заключение. Применение генерического препарата золедроновой кислоты продемонстрировало его позитивное влияние на МПК и маркеры костного обмена, а также безопасность

Глобальная шкала оценки риска развития клинических проявлений антифосфолипидного синдрома (GAPSS) у пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом

Stratification of patients into groups of high and low risk of adverse outcome is necessary for timely and early prevention of the disease, as well as the selection of adequate therapy.Objective: to validate the global risk scale for the development of clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (GAPSS) in a cohort of patients with primary antiphospholipid syndrome (PAPS).Material and methods. The study included 64 patients with PAPS. Data on clinical manifestations, traditional cardiovascular risk factors, and antiphospholipid antibody profile were collected. GAPSS values were calculated for each patient by summing the scores corresponding to risk factors as follows: 3 points – for hyperlipidemia; 1 point – for arterial hypertension; 5 points – for antibodies to cardiolipin (aCL) IgG/IgM; 4 points – for antibodies to â2-glycoprotein 1 (anti-â2GP1) IgG/IgM and 3 points – for antibodies to the phosphatidylserine-prothrombin complex (aPS/PT) IgG/IgM.Results and discussion. GAPSS indicators were comparable in women and men with PAPS – 12.0 [9.0; 13.0] points. GAPSS values did not differ in patients with thrombosis and obstetric pathology: in thrombosis they were 10.0±4.46 (range 0.0–14.0) points, in obstetric pathology – 9.26±5.08 (range 0.0–14.0) points.The localization of thrombosis did not affect the GAPSS values, which reached 9.23±5.21 points in arterial thrombosis, 10.44±4.01 points in venous thrombosis, and 10.33±4.18 points in combined ones. Patients with recurrent thrombosis had higher GAPSS scores compared to patients without relapse: 8.19±5.25 points versus 11.00±3.65 points (p=0.01). There were no significant differences in GAPSS scores in obstetric pathology at different gestational ages.GAPSS values ≥6 showed a higher risk of thrombosis recurrence: odds ratio 5.23 (95% CI 1.34–20.37). GAPSS scores ≥6 demonstrated the highest accuracy, with sensitivity and specificity of 72% and 66%, respectively. According to ROC analysis, the AUC value for GAPSS was 0.675 (95% CI 0.542–0.808; p=0.01).Conclusion. The use of GAPSS makes it possible to identify patients at increased risk of recurrent thrombosis. GAPSS scores ≥6 have high sensitivity (72%) and specificity (66%), which can be used to stratify patients with PAPS into high and low risk groups for recurrent thrombosis.Стратификация пациентов на группы высокого и низкого риска развития неблагоприятных событий необходима для своевременной и ранней профилактики заболевания, а также подбора адекватной терапии.Цель исследования – валидировать глобальную шкалу оценки риска развития клинических проявлений антифосфолипидного синдрома (GAPSS) в когорте пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом (ПАФС).Материал и методы. В исследование включено 64 пациента с ПАФС. Были собраны данные о клинических проявлениях, традиционных сердечно-сосудистых факторах риска и профиле антифосфолипидных антител. Значения GAPSS были рассчитаны для каждого больного путем суммирования баллов, соответствующих факторам риска: 3 балла – для гиперлипидемии; 1 балл – для артериальной гипертензии; 5 баллов – для антител к кардиолипину (аКЛ) IgG/IgM; 4 балла – для антител к â2-гликопротеину 1 (анти-â2ГП1) IgG/IgM и 3 балла – для антител к комплексу фосфатидилсерин–протромбин (aФс/ПТ) IgG/IgM.Результаты и обсуждение. Показатели GAPSS были сопоставимы у женщин и мужчин с ПАФС – 12,0 [9,0; 13,0] баллов. Значения GAPSS не различались у пациентов с тромбозами и акушеркой патологией: при тромбозах они составили 10,0± 4,46 (диапазон 0,0–14,0) балла, при акушерской патологии – 9,26 ± 5,08 (диапазон 0,0–14,0) балла.Локализация тромбозов не влияла на значения GAPSS, которые при артериальных тромбозах достигали 9,23±5,21 балла, при венозных – 10,44±4,01 балла и при сочетанных – 10,33±4,18 балла. Больные с рецидивом тромбоза имели более высокие показатели GAPSS по сравнению с пациентами без рецидива: 8,19±5,25 балла против 11,00±3,65 балла (р=0,01). Не отмечено значимых различий в показателях GAPSS при акушерской патологии на разных сроках гестации.При значениях GAPSS ≥6 выявлен более высокий риск рецидива тромбоза: отношение шансов – 5,23 (95% доверительный интервал, ДИ 1,34–20,37). Показатели GAPSS ≥6 продемонстрировали самую высокую точность: чувствительность и специфичность – 72% и 66% соответственно. По данным ROC-анализа, значение AUC для GAPSS составило 0,675 (95% ДИ 0,542–0,808; р=0,01).Заключение. Использование GAPSS позволяет выявлять пациентов с повышенным риском рецидива тромбозов. Показатели GAPSS ≥6 обладают высокой чувствительностью (72%) и специфичностью (66%), что может использоваться для стратификации пациентов с ПАФС на группы высокого и низкого риска рецидива тромбозов