Distinctive temporal profiles of detergent-soluble and -insoluble tau and Aβ species in human Alzheimer's disease

Alzheimer's disease (AD) pathology relevant proteins tau and beta-amyloid (Aβ) exist as an array of post-translationally modified and conformationally altered species with varying abundance, solubility and toxicity. Insoluble neurofibrillary tau tangles and Aβ plaques are end-stage AD hallmarks, yet may carry less disease significance compared to soluble species. At present, it is unclear how soluble and insoluble tau and Aβ relate to each other as well as to disease progression. Here, detergent soluble and insoluble fractions generated from post-mortem human temporal lobe samples (Brodmann area 21) were probed for tau and Aβ markers in immuno-dot assays. Measures were quantified according to diagnosis (AD cf. Non-AD), neuropathological severity, and correlated with disease progression (Braak stages). All markers were elevated within AD cases cf. non-AD controls (p &lt; 0.05) independent of solubility. However, when considered according to neuropathological severity, phospho-tau (detected via CP13 and AT8 antibodies) was elevated early within the soluble fraction (p &lt; 0.05 intermediate cf. low severity) and emerged only later within the insoluble fraction (p &lt; 0.05 high cf. low severity). In contrast, PHF1 phospho-tau, TOC1 reactive tau oligomers and amyloid markers rose within the two fractions simultaneously. Independent of solubility, cognitive correlations were observed for tau makers and for fibrillary amyloid (OC), however only soluble total Aβ was significantly correlated with intellectual impairment. Following the exclusion of end-stage cases, only soluble total Aβ remained correlated with cognition. The data indicate differential rates of protein aggregation during AD progression and confirm the disease relevance of early emerging soluble Aβ species.</p

Distinctive temporal profiles of detergent-soluble and -insoluble tau and Aβ species in human Alzheimer’s disease

Acknowledgements We would like to deeply thank all donors and their families for the tissue provided for this study. Human tissue samples were supplied by the Brains for Dementia Research programme, jointly funded by Alzheimer’s Research UK, the Alzheimer’s Society and the Medical Research Council, and sourced from the MRC London Neurodegenerative Diseases Brain Bank, the Manchester Brain Bank, the South West Dementia Brain Bank (SWDBB), the Newcastle Brain Tissue Resource and the Oxford Brain Bank. The Newcastle Brain Tissue Resource and Oxford Brain Bank are also supported by the National Institute for Health Research (NIHR) Units. The South West Dementia Brain Bank (SWDBB) receives additional support from BRACE (Bristol Research into Alzheimer's and Care of the Elderly). Antibodies CP13 and PHF1 were generously provided by Prof Peter Davies. TOC1 antibodies were a gift from Nicholas Kanaan at Michigan State University (originally created by Lester Binder at Northwestern University). Funding The work presented here was funded by Alzheimer's Research UK (Grant refs: ARUK-PPG2014A-21, ARUK-NSG2015-1 and ARUK-NCG2017A-3 to BP and DK).Peer reviewedPostprin

The atypical 'hippocampal' glutamate receptor coupled to phospholipase D that controls stretch-sensitivity in primary mechanosensory nerve endings is homomeric purely metabotropic GluK2

ACKNOWLEDGEMENTS We would like to thank: Prof. Christophe Mulle, University of Bordeaux, France for the generous donation of the GluK2-Neo mice; Prof. Roberto Pellicciari and Prof. Maura Marinozzi, University of Perugia, Italy for the generous gift of PCCG-13; the Microscopy and Histology core facility at the Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen for their support and assistance in some of the imaging in this work. We would also like to thank Prof. Gernot Riedel, University of Aberdeen UK and Prof. David Jane, University of Bristol UK for helpful comments during the work and discussion about drafts of this manuscript.Peer reviewedPublisher PD

Applications and test cases

Il libro descrive la modellazione matematico-numerica del sistema cardiovascolare, dalle equazioni di Navier-Stokes per modelli ridotti all'interazione fluido-struttura, dalla ricostruzione di immagini al trasporto di ossigeno

RACCOMANDAZIONI PER L\u2019ASSISTENZA ALLA DONNA VITTIMA DI VIOLENZA SESSUALE

Di fronte ad una vittima di violenza sessuale la priorit\ue0 assistenziale dovr\ue0 essere la tutela della sua salute e del suo benessere. \uc8 importante restituire alla donna il suo valore di persona in ogni fase del percorso clinico. Trattare la donna con rispetto ed empatia pu\uf2 essere di aiuto nella successiva elaborazione del trauma. \u2022 L\u2019esame fisico e la raccolta delle prove dovrebbero avvenire nello stesso tempo per evitare visite ripetute e lo stress a queste correlato. La completezza dell\u2019esame comporta un inevitabile impegno di tempo e di risorse da parte del personale sanitario. \u2022 Sar\ue0 importante riservare una stanza predisposta per accogliere la vittima per tutto il tempo che rimane nella struttura (in caso di Ospedale la stanza dovr\ue0 essere preferibilmente nel punto di ac\u2011 cesso e cio\ue8 il Pronto Soccorso). Il personale dovr\ue0 rivolgersi alla vittima con voce calma, senza esprimere sorpresa o incredulit\ue0, con parole e atteggiamento assolutamente non giudicante. \u2022 Per aiutare il sanitario ad applicare correttamente le procedure diagnostiche e terapeutiche validate, \ue8 suggerito l\u2019impiego di una SCHEDA CLINICA GUIDATA che si applica alle ragazze di et\ue0 superiore ai 13 anni e alle donne adulte. \u2022 La scheda costituisce documentazione clinica da archiviare e da consegnare eventualmente alla donna in copia per gli usi che ritiene opportuni (per es. la denuncia) oltre al verbale di Pronto Soc\u2011 corso che viene abitualmente compilato. \uc8 inoltre uno strumento che favorisce la raccolta di dati epidemiologici per lo studio del fenomeno. \u2022 Si dovr\ue0 ottenere il consenso per tutta la procedura e per la comunicazione delle informazioni a terzi. Le domande e le scelte della donna saranno assecondate in ogni fase. Nel caso in cui il personale sanitario debba procedere con la denuncia d\u2019ufficio all\u2019Autorit\ue0 Giudiziaria, la donna deve esserne informata ma non \ue8 richiesto consenso. \u2022 La scheda clinica guidata dovr\ue0 inserirsi in una PROCEDURA di accoglienza pi\uf9 ampia sviluppata in modo MULTIDISCIPLINARE che preveda un iter specifico fin dal momento in cui la donna incontra la struttura (generalmente il pronto soccorso) per la risposta standardizzata a ogni problematica presente in caso di violenza sessuale. In particolare si dovr\ue0 definire un protocollo per il metodo di raccolta e conservazione delle prove forensi, un protocollo per la profilassi dell\u2019HIV, un protocollo per i test tossi\u2011 cologici dato che spesso la violenza \ue8 facilitata dall\u2019uso di sostanze, infine un protocollo per la presa in carico successiva della vittima che non pu\uf2 essere abbandonata dopo la prima valutazione. \u2022 La costituzione di una RETE multidisciplinare composta dalle varie competenze e risorse presenti nello specifico ambito territoriale garantir\ue0 la coerenza della presa in carico in fase iniziale e di quella nei tempi successivi, per una tutela della vittima non solo sanitaria ma anche psicologica e sociale nonch\ue9 legale. La legge prevede la denuncia a querela di parte entro dodici mesi, quando non sono presenti le condizioni per denuncia d\u2019ufficio