Pengaruh Pravastatin terhadap Kadar Hypoxia Inducible Factor-1α dan Transforming Growth Factor-β Pada Tikus (Rattus norvegicus) Strain Wistar Model Preeklampsia,

Preeklampsia merupakan suatu kondisi patologis yang terjadi pada kehamilan yang dapat menyebabkan mortalitas maupun morbiditas pada ibu dan juga janin. Pada preeklampsia, sitotrofoblas pada sel trofoblas gagal berdiferensiasi menjadi fenotip endotel, sehingga invasi terhadap arteri spiralis menjadi dangkal. Kondisi ini dapat menyebabkan kondisi hipoksia pada plasenta. Hipoksia pada plasenta preeklampsia akan melepaskan Syncytiotrophoblast-derived Microparticles dan menyebabkan stres oksidatif yang ditandai dengan peningkatan Reactive Oxygen Species (ROS). ROS yang meningkat merupakan tahap awal terjadinya iskemia plasenta, kemudian akan menyebabkan overekspresi HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-α). HIF-1α akan menyebabkan peningkatan stimulasi produksi sFlt-1 dan inaktivasi endotelial Nitic Oxide (eNOS) sintase, sehingga terjadi penurunan produksi NO. Penurunan kadar NO akan memberi umpan balik ke HIF-1α sehingga akan memperburuk kondisi stres oksidatif. Peningkatan HIF-1α juga meningkatkan produksi sFLt-1 dan sEng yang berlebihan sehingga akan menghambat TGF-β. Endoglin memodulasi signal TGF-β di sel endotel dan sEng menghambat sinyal TGF-β sehingga aktivitas Nitrit Oxide Syntase (NOS) juga terhambat. Produksi berlebihan sEng pada preeklampsia akan mengganggu bioaktivitas TGF-β sehingga menghambat vasodilatasi yang akan menyebabkan fungsi vaskular sel endotel maternal terganggu. Kondisi tersebut menyebabkan disfungsi endotel yang merupakan salah satu penyebab awal terjadinya preeklampsia. Beberapa penelitian membuktikan bahwa pravastatin memiliki efek pencegahan atau terapi yang kuat pada preeklampsia dan berpotensi meningkatkan prognosis wanita hamil, janin, dan neonatus Pravastatin bekerja dengan mengembalikan ketidakseimbangan angiogenik, peningkatan fungsi endotel dan pencegahan cedera akibat oksidasi dan peradangan. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh pravastatin berbagai dosis terhadap kadar HIF-1α dan TGF-β pada tikus bunting model preeklampsia. Tikus bunting diberikan injeksi L-NAME (NG-nitro-L-arginine methyl ester) 125 mg/kgBB untuk membuat tikus model preeklampsia. Banyak penelitian membuktikan bahwa pemberian L-NAME menyebabkan disfungsi endotel dan mensimulasikan kondisi kehamilan dengan preeklampsia. L-NAME menyebabkan gangguan pensinyalan di semua arteri termasuk diantaranya memblokir aktivitas eNOS sehingga menghambat sintesis NO. Penelitian ini merupakan true eksperimental dengan menggunakan tikus (Rattus norvegicus) wistar bunting model preeklampsia. Sampel sebanyak 20 ekor yang dibagi masing masing menjadi 5 kelompok. Kelompok kontrol negatif (tikus bunting normal), kelompok kontrol positif (tikus bunting model preeklampsia), perlakuan 1 (tikus bunting model preeklampsia + pravastatin dosis 2 mg), perlakuan 2 (tikus bunting model preeklampsia + pravastatin dosis 4 mg) dan perlakuan 3 (tikus bunting model preeklampsia + pravastatin dosis 8 mg). Hasil pada penelitian ini didapatkan bahwa pemberian pravastatin dalam berbagai dosis berpengaruh secara signifikan terhadap penurunan kadar HIF-1α pada tikus wistar bunting model preeklampsia (p value=0,000<α). Terlihat adanya penurunan kadar HIF-1α seiring bertambahnya dosis pravastatin yang diberikan. Pemberian pravastatin dalam berbagai juga memiliki pengaruh yang bermakna dalam menaikkan kadar TGF-β (p value=0,003<α). Ada korelasi yang kuat dan berlawanan antara kadar HIF-1α dan kadar TGF-β (p value<α). Ketidakseimbangan oksidatif dan disregulasi dari pensinyalan Hypoxia Inducible Factor-1α (HIF-1α) dan Transforming Growth Factor-β (TGF-β) terbukti telah terlibat dalam patogenesis preeklampsia. L-NAME diketahui bekerja menghambat sintesis NOix dengan menghambat aktifitas enzim Heme Oxygenase-1 (HMOx-1) sehingga menimbulkan gangguan pensinyalan pada NO. Sedangkan pravastatin bekerja menghambat jalur sintesis kolesterol 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reductase sehingga enzim Heme Oxygenase-1 (HMOx-1) tidak terhambat. HMOx-1 diketahui berperan dalam katabolisme karbon monoksida (CO) dan mengaktivasi eNOS untuk memproduksi NO. CO sebagai vasodilator kuat dapat membantu menjaga keseimbangan angiogenik dengan menekan ekspresi faktor antiangiogenik Ada derajat tinggi crosstalk (hubungan timbal balik) antara pensinyalan HIF-1 dan NO. Banyak respons seluler terhadap NO dimediasi oleh HIF-1α dan juga sebaliknya. Semakin besar dosis paravastatin yang diberikan, maka level serum HIF-1α semakin rendah. Selain itu,pensinyalan molekul TGF-β berkaitan dengan nitrit oksida pada sindroma preeklampsia. Semakin besar dosis paravastatin yang diberikan, maka level serum TGF- β semakin meningkat sehingga fungsi pro angiogenik dari TGF-β dapat bekerja maksimal. Jadi dapat ditarik kesimpulan bahwa pravastatin mampu memperbaiki disfungsi endotel yang disebabkan oleh pemberian L-NAME