Carboxymethyl Tri‐O‐acetyl‐α‐D‐glucopyranoside 2‐O‐Lactone — A Synthon for the Preparation of Neoglucoconjugates

International audienceCarboxymethyl triO -acetyl-α-D-glucopyranoside 2-O-lactone (CMGL), the bicyclic lactone obtained in two steps from isomaltulose by an oxidation-acetylation sequence, is a convenient synthon for connecting a glucosyl moiety with other constructs. Its synthesis and its reactivity with regards to various nucleophilic species are described and the different types of glucoconjugates which have been prepared by this method, as well as other sources of carboxymethyl glycosides, are reviewed

Réactivité de rhodiocarbénoïdes issus d'[alpha]-diazo-[beta]-cétophosphonates et d'[alpha] -diazo-[beta]-cétosulfones (synthèse d'éthers d'allyle et de vinyle et de [delta]-lactones, cyclopentén-2-ones ou 3-oxofuranones fonctionnalisées.)

Les composés [alpha]-diazocarbonylés sont des intermédiaires très utiles en synthèse organique. En effet, photochimiqument ou thermiquement, en présence ou non d'un catalyseur métallique, ils peuvent générer des espèces carbéniques, ou métallocarbéniques, qui se prêtent ultérieurement à des réactions variées: rérrangement de Wolff conduisant à un cétène, cyclopropanations, insertions dans des liaisons C-H ou hétéroatome-H...Dans ce contexte nous avons exploré certaines potentialités synthétiques offertes par des [alpha]-diazo-[beta] -cétophosphonates et [alpha] -diazo-[beta] -cétosulfones. Les composés du premier type on tout d'abord constitué les produits de départ d'une séquence d'accès originale à des éthers d'allyle et de vinyle, précurseurs du réarrangement de Claisen. Dans certains cas cette séquence permet d'obtenir stéréosélectivement les motifs cibles dans lesquels la double liaison éther d'énol est de configuration (E). Nous avons ensuite étudié le devenir d'[epsilon) -trialkylsilyloxy-[alpha]-diazo-[beta]-cétophosphonates soumis à l'action de quantités catalytiques de diacétate de rhodium au reflux du toluène. Suivant la structure du produit de départ ces conditions conduisent, soit à des 2-phosphono-[delta]-lactones soit à des 2-phosphono-cyclopentén-2-ones. Les premiers composés résultent d'un réarrangement de Wolff du métallocarbénoïde intermédiaire alors que les seconds sont issus d'une réaction d'insertion de ce carbénoïde dans une liaison C-H puis élimination du groupe trialkylsilyloxy. Enfin nous avons mis en oeuvre des réactions d'insertion intramoléculaire d'[alpha] -diazo-[beta] -cétophosphonates ou d'[alpha]-diazo-[beta]-cétosulfones dans la liaison OH d'alcools. Ces réactions nous ont permis d'obtenir respectivement des 2-phosphono ou des 2-phenylsulfonyl-furan-3-ones avec des rendements moyens ou bons. L'étude de la réactivité de ces derniers composés a été amorcée.LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Synthèse et évaluation biologique d'analogues des acyl-homosérine-lactones et de la 4,5-dihydroxy-2, 3-pentanedione, des modulateurs du quorum sensing bactérien

Bacteria communicate with each others in order to coordinate gene expression in response to their population density. This process is termed Quorum Sensing (QS) and depends on the production, release and detection of signal molecules called autoinducers (AI). Since, in pathogenic bacteria, QS regulates the production of virulence factors, QS inhibitors could be new anti-infective drugs alternative to traditional antibiotics. In this context we have synthesized two families of antagonists of acyl-homoserine-lactones (AHLs), the main AI in gram negative bacteria. We have also developed a new synthetic sequence to obtain the 4,5-dihydroxy-2,3-pentanedione (DPD), a precursor of two others AI. Finally, we have prepared a stable precursor of DPD as well as various analogues displaying agonist activitiesLes bactéries communiquent entre elles afin de coordonner l expression de certains gènes en fonction de leur densité de population. Ce système de communication, appelé Quorum Sensing (QS), se fait par l intermédiaire de petites molécules appelées autoinducteurs (AI). Chez les bactéries pathogènes, les gènes régulés par le QS sont, en particulier, les facteurs de virulence. L inhibition du QS apparaît donc comme une voie originale pour découvrir de nouveaux anti-bactériens ayant un mode d action différent des antibiotiques classiques. Dans ce contexte, nous avons synthétisé deux nouvelles familles d antagonistes des acyl-homosérine-lactones (AHLs), les AI les plus fréquents chez les bactéries gram-négatif. Nous avons par ailleurs mis au point une nouvelle séquence d accès à la 4,5-dihydroxy-2,3-pentanedione (DPD), précurseur de deux autres AI. Nous avons également préparé un précurseur stable de la DPD, ainsi que divers analogues qui ont montré des propriétés agonistesLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Synthetic Studies on the MARDi Cascade: Stereoselective Synthesis of Heterocyclic Seven-Membered Rings

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LuxR dependent quorum sensing inhibition by N,N'-disubstituted imidazolium salts.

International audienceThirty N,N'-disubstituted imidazolium salts have been synthesized and evaluated as LuxR antagonists. Substitution on one of the imidazolium nitrogen atoms includes benzhydryl, fluorenyl or cyclopentyl substituent, and alkyl chains of various lengths on the second one. Most of these compounds displayed antagonist activity, with IC(50) reaching the micromolar range for the most active ones. The disubstituted imidazolium scaffold is thus shown to be a new pertinent pharmacophore in the field of AHL dependent QS inhibition

LuxR-dependent quorum sensing: computer aided discovery of new inhibitors structurally unrelated to N-acylhomoserine lactones.

International audienceA virtual screening, involving flexible docking sequences within the LuxR, TraR and LasR binding sites, was used as a structural binding sites similarity filter to specifically target conserved residues in the proteins of the LuxR family (namely Tyr62, Trp66, Tyr70, Asp79, Trp94 for LuxR). This docking-based screening, employing a genetic algorithm, was performed on a 2344 chemical compounds library, together with empirical binding free energy (DeltaG(bind)) calculations. Docking results were analysed, and the compounds detected with reproducible low DeltaG(bind) values or identified as being in the top 120 for most of the docking sequences, were selected as hits candidates which interact with conserved residues. Biological evaluation with LuxR-dependent quorum sensing led to the discovery of some new inhibitors, namely tamoxifen, sertraline, pimethixene, terfenadine, fendiline and calmidazolium. Notably, calmidazolium was identified as one of the most potent AHL-structurally unrelated inhibitors of LuxR-dependent quorum sensing, with an IC(50) value of 7.0+/-0.2 microM

A new route towards fimbrolide analogues : importance of the exomethylene motif in LuxR dependent quorum sensing inhibition

International audienceSixteen analogues of fimbrolides (brominated 3-substituted-5-methylene-2(5H)-furanones), naturally occurring bacterial quorum sensing (QS) inhibitors, were synthesized by a novel sequence. The importance of the methylene group, either brominated or non-brominated, in LuxR-dependent QS inhibition was demonstrated. One of the most active furanone-type QS inhibitors was identified, with an IC50 of 0.6 μM

N-dibenzylphospho-N'-3-(2,6-dichlorophenyl) propyl-guanidine is a bisubstrate-analog for creatine kinase

We describe a new compound, N-dibenzylphospho-N'-3-(2,6-dichlorophenyl)-propylguanidine (DPPG), and our study of its interaction with cytosolic CK. To our knowledge, it is the most potent inhibitor known for CK: the K(i) value versus ADP was 330 nM and 110 nM for CK-MM and BE respectively. In view of the inhibition pattern, K(i)(app) dependencies on the second substrate, and very low K(i) values, we conclude that DPPG binds to the active site as a bisubstrate-type analog. This bisubstrate analog confirms different mechanisms for CK-MM and BE: in spite of a more than 80% similarity in amino-acid sequences, both isoenzymes are random at pH 8.6 but CK-BB has an ordered mechanism at pH 6.6